Учёные раскрывают генетическую основу митохондриальных болезней
Мутации в генах, кодирующих митохондриальные аминоацил-тРНК-синтетазы, связаны с различными заболеваниями. Однако точные механизмы, с помощью которых эти мутации влияют на функцию митохондрий и развитие болезни, до конца не изучены.
Совместная группа под руководством доктора Ге Ваньчжуна из Женской больницы Медицинской школы Чжэцзянского университета и профессора Гуань Минь-Синя из Института генетики Чжэцзянского университета опубликовала свои исследования в журнале Nucleic Acids Research 8 декабря.
В этом исследовании команда сосредоточилась на дефиците FARS2 и показала, как нарушенный метаболизм митохондриальной тРНК может привести к задержке развития и судорогам — двум основным клиническим фенотипам, связанным с мутациями FARS2.
Исследователи создали модели нокаута и нокдауна FARS2 у дрозофилы и провели серию экспериментов, чтобы подтвердить валидность модели для изучения болезней, связанных с митохондриальными тРНК-синтетазами. Они обнаружили, что дефицит FARS2 вызывает дефекты в метаболизме митохондриальной тРНКPhe, трансляции, сборке и активности комплексов системы окислительного фосфорилирования (OXPHOS). Более того, задержка развития и судороги, наблюдаемые в модели дефицита FARS2 у дрозофилы, точно воспроизводили многие фенотипические особенности человеческого заболевания.
Команда также создала гуманизированные модели мух, введя человеческие варианты FARS2 — дикий тип, патогенные варианты p.G309S и p.D142Y — в мутантов FARS2 дрозофилы, и проанализировала патологические последствия этих вызывающих болезнь мутаций. Эти новые данные свидетельствуют, что правильный контроль метаболизма митохондриальной тРНК необходим для функции митохондрий, раскрывая новую генетическую основу митохондриальной болезни.
«Наши открытия будут способствовать новому пониманию патогенеза митохондриальных заболеваний и новым методам лечения судорог», — сказал Ге.