Как витамин B₁ попадает в организм и почему это важно

Витамин B₁ (тиамин) необходим для выживания клеток. Человеческий организм не может его производить, но мы можем поддерживать здоровый уровень этого витамина, употребляя такие продукты, как лосось, бобовые и коричневый рис. Это крайне важно, так как дефицит B₁ может вызывать серьёзные дисфункции сердечно-сосудистой и центральной нервной систем, инвалидность и даже смерть.

Однако иногда дефицит B₁ может развиваться в мозге и других жизненно важных органах как побочный эффект некоторых лекарств. Это может происходить несмотря на нормальный уровень B₁ в крови, что часто приводит к тому, что такие дефициты остаются незамеченными до наступления серьёзных последствий.

Чтобы понять причину таких скрытых дефицитов, группа Лёва в EMBL Hamburg и CSSB вместе с коллегами из VIB-VUB Center for Structural Biology использовали методы структурной биологии и биофизики, чтобы исследовать, как витамин B₁ перемещается в организме, чтобы достичь разных тканей, и какие факторы могут мешать этому процессу. Результаты опубликованы в журнале Nature Communications.

Препятствия на пути витамина B₁

На своём пути из кишечника к клеткам организма витамин B₁ должен пройти через несколько мембран, которые действуют как барьеры: стенку кишечника, кровеносные сосуды, органы и, наконец, мембраны отдельных клеток. Самый строгий из этих барьеров — гематоэнцефалический, который защищает мозг от токсинов из кровотока. Однако он также затрудняет проникновение необходимых питательных веществ, включая витамины.

Чтобы позволить витаминам и другим нутриентам достигать клеток, эти мембраны оснащены специализированными молекулами-транспортёрами. В случае витамина B₁ эту работу выполняют в основном два транспортера: SLC19A2 и SLC19A3. Хотя известно, что эти транспортеры важны для здоровья человека, до сих пор не было ясно, как именно они работают на молекулярном уровне.

Чтобы это выяснить, группа Лёва исследовала SLC19A3 — транспортер, необходимый для проникновения B₁ через стенку кишечника и гематоэнцефалический барьер, что являются двумя ключевыми этапами пути витамина.

Чтобы наблюдать за работой транспортера, они создали «молекулярное кино», собрав серию снимков, полученных с помощью крио-электронной микроскопии (cryo-EM).

«Таким образом мы смогли зафиксировать динамику процесса транспорта и визуализировать молекулярные детали того, как транспортер распознаёт и проталкивает молекулу B₁ через клеточную мембрану», — сказал Кристиан Лёв, руководитель группы и автор-корреспондент исследования.

Понимание редких заболеваний

Молекулярные снимки позволили учёным определить, какие части транспортера SLC19A3 наиболее критичны для его правильной работы. Если эти части не функционируют, транспортер не работает.

Это объясняет, почему мутации в этих критических частях нарушают транспорт B₁ в мозг и приводят к тяжёлым неврологическим симптомам. Эти редкие состояния, симптомы которых начинают проявляться в младенчестве, лечат высокими дозами B₁ и других соединений. Несмотря на это, один из 20 пациентов умирает, и почти у трети симптомы сохраняются.

Чтобы исследовать это, учёные создали версию транспортера SLC19A3 с мутацией, вызывающей тяжёлое заболевание мозга BTBGD. Это позволило им точно наблюдать, как мутация влияет на молекулярную структуру транспортера и делает его невосприимчивым к B₁. Понимание этого болезнетворного механизма может помочь в разработке более эффективных методов лечения BTBGD в будущем.

Лекарства, способные вызывать скрытый дефицит B₁

Тяжёлые симптомы дефицита B₁ могут быть вызваны не только редкими мутациями, но и некоторыми лекарствами. Несколько широко назначаемых препаратов, включая некоторые антидепрессанты, антибиотики и онкологические лекарства, нарушают работу SLC19A3. Это потенциально может привести к опасному дефициту B₁ во всём организме или в конкретных органах и тканях.

Дефицит, специфичный для мозга, особенно опасен, потому что он может возникать даже при нормальном уровне B₁ в крови, что делает его необнаружимым стандартными анализами крови. Этот скрытый дефицит может незаметно привести к серьёзной, потенциально фатальной дисфункции мозга.

«Хотя медицине уже известны несколько препаратов, которые потенциально могут вызывать скрытый дефицит B₁, возможно, существует гораздо больше таких, о которых мы не знаем», — сказал Флориан Габриэль, аспирант EMBL Hamburg и первый автор исследования.

«Выявить их непросто, поэтому наше исследование было направлено на то, чтобы облегчить эту задачу. Мы раскрыли молекулярную основу того, как молекулы лекарств блокируют транспортер SLC19A3, и в настоящее время используем эти знания для скрининга всех одобренных FDA и EMA препаратов на предмет аналогичных эффектов».

Группа Лёва также определила структурные особенности, которые делают лекарство потенциальным нарушителем транспорта B₁. Для этого они использовали cryo-EM и биофизические методы, чтобы проанализировать, как известные блокаторы взаимодействуют с SLC19A3.

Используя эти знания, они идентифицировали семь новых препаратов, которые блокируют транспортер B₁ in vitro и, вероятно, будут делать это и в организме человека. К ним относятся несколько антидепрессантов, противопаразитарный гидроксихлорохин и три противораковых препарата.

Хотя эти результаты ещё предстоит подтвердить на людях, они являются первым шагом к защите пациентов от потенциально опасного лекарственно-индуцированного дефицита B₁ в будущем.

«Эти результаты не только помогут лучше контролировать здоровье пациентов, принимающих эти препараты, но также могут помочь в будущем разработать новые лекарства без этого побочного эффекта», — сказал Лёв.

«Мы считаем, что наша работа также может создать основу для изучения того, как лекарства взаимодействуют с похожими транспортерами в организме человека. В долгосрочной перспективе это также может помочь в разработке будущих препаратов, которые смогут использовать эти транспортеры для более эффективного достижения органов-мишеней».