Обнаружена гигантская полость в ключевой молекуле туберкулёза
Исследователи из Национальной ускорительной лаборатории SLAC Министерства энергетики США обнаружили странную особенность белка, который считается важным для развития туберкулёза. Белок содержит "огромную" внутреннюю полость, подобной которой раньше никогда не видели. По-видимому, она способна пропускать в бактериальную клетку широкий спектр других молекул.
Корнелиус Гати, структурный биолог из SLAC, обнаружил эту полость, изучая роль данного "транспортного белка" на поверхности бактерий туберкулёза в поглощении витамина B12 из окружающих клеток. Насколько было известно, транспортные белки, импортирующие молекулы в клетки, обычно довольно специализированы, с углублениями, приспособленными для захвата определённых молекул. Этот же белок, как выяснил Гати, является универсалом и в принципе может доставлять внутрь как малые питательные вещества, так и более крупные молекулы, подобные витамину B12, или даже некоторые антибиотики.
Исследование, проведённое Гати в сотрудничестве с учёными из Университета Гронингена, Стокгольмского университета и Московского физико-технического института, было опубликовано 25 марта в журнале Nature.
Актуальная угроза
Туберкулёз остаётся серьёзной угрозой для общественного здравоохранения в мире. По данным ВОЗ, в 2018 году было зарегистрировано 10 миллионов новых случаев, и 1,5 миллиона человек умерли от этой болезни. Во всём мире это одна из 10 ведущих причин смерти, основная причина смерти от инфекционных заболеваний и ведущая причина смерти людей с ВИЧ.
Однако бактерия Mycobacterium tuberculosis и процесс перехода инфекции в активную болезнь изучены относительно слабо. Например, в США около 13 миллионов человек инфицированы бактерией, но болезнь разовьётся только у каждого десятого, и причина этого неизвестна.
Одной из подсказок для понимания болезни является поглощение бактерией туберкулёза витамина B12 — шаг, который, по-видимому, критически важен для выживания бактерий и перехода от инфекции к болезни. Белок, который изучали Гати и команда, был генетически связан с поглощением B12, но был известен транспортировкой совершенно другого класса молекул, включая противомикробный блеомицин. "Без этого транспортера бактерии туберкулёза не могут выжить", — сказал Гати.
Криогенная "лупа"
Чтобы изучить структуру транспортного белка, Гати использовал криоэлектронную микроскопию (cryo-EM). Метод предполагает замораживание молекул, чтобы изучать их в практически естественном состоянии под электронным микроскопом.
Анализ данных выявил неожиданное: вместо скрытого углубления для витамина B12 cryo-EM показала полость внутри транспортера объёмом примерно 8 кубических нанометров. Это крошечный объём по обычным меркам, но абсолютно гигантский в контексте транспортных белков. В карман легко может поместиться множество молекул воды, витамин B12 и, возможно, многие другие молекулы.
"Мы видели транспортеры, которые выводят из клетки разнообразные лекарства и молекулы с малой специфичностью, но не импортёры. Если это действительно импортёр, который может распознавать и импортировать несколько не связанных между собой молекул, это было бы фантастически", — сказала химик Лаура Дассама из Стэнфорда. Это может указать на способ доставки антибиотиков в клетку туберкулёза.
Главный вопрос
Хотя самое заманчивое предположение — что открытие транспортного белка может привести к новым методам лечения, команда пока не знает, что именно может и не может транспортировать их молекула. Они имеют представление о том, что может поместиться в полости, но не знают, что может в неё попасть и выйти. Пока команде удалось наблюдать полость только в закрытом состоянии.
Даже если выяснить, что именно транспортирует молекула, останутся более глубокие вопросы: зачем природа создала эту молекулу с огромной внутренней полостью, почему такие молекулы так редки и какую функцию они выполняют? С одной стороны, такая полость — "ахиллесова пята", особенно если она поможет доставлять антибиотики. С другой — возможно, у этой структуры есть эволюционное преимущество.
"Это вопрос на миллион долларов", — сказал Гати.