Тишина генов

Вирусы выработали широкий спектр стратегий, позволяющих им уклоняться от иммунной системы хозяина. Исследовательская группа под руководством вирусолога LMU профессора Юргена Хааса изучает новый, недавно открытый механизм, который патогенные вирусы используют для этой цели. Их последние результаты могут указать путь к новым противовирусным терапиям. Механизм основан на продукции вирусом коротких молекул РНК, называемых микроРНК.

РНК химически родственна генетическому материалу ДНК, а полноразмерные РНК-копии генов определяют структуры всех клеточных белков. МикроРНК (miRNAs), в свою очередь, играют решающую роль в регуляции экспрессии генов.

«Вирусы используют их для регуляции экспрессии не только собственных генов, но и генов хозяина», — говорит Хаас. «Поскольку человеческие клетки также производят регуляторные miRNAs, вирусные молекулы не провоцируют иммунный ответ». Хаас и его команда в сотрудничестве с несколькими другими группами в Германии и за рубежом идентифицировали 158 человеческих генов, на которые нацелены miRNAs, синтезируемые двумя типами герпесвирусов, способных вызывать рак у человека. «Наши результаты дают фундаментальное представление о функциях вирусных miRNAs», — отмечает Хаас. «Вирусные гены, кодирующие miRNAs, могут стать точками приложения для целенаправленных и крайне необходимых противовирусных агентов». (Cell Host and Microbe online, 22 апреля 2010 г.)

Экспрессия генов строго контролируется. В последние годы стало ясно, что короткие РНК, известные как микроРНК (miRNAs), играют в этом процессе решающую роль у большинства организмов. Последовательности miRNAs «комплементарны» частям мРНК и связываются с ними, образуя частично двухцепочечные структуры. Это предотвращает синтез соответствующих белков и может привести к деградации мРНК. По оценкам, таким образом регулируется экспрессия 20-30% всех человеческих генов. «Система действует как чувствительный регулятор для тонкой настройки многих клеточных функций», — говорит профессор Юрген Хаас из Института Макса фон Петтенкофера в LMU. «Она также необходима для правильного развития тканей».

Вирусы также используют miRNAs для регуляции экспрессии своих генов. Но некоторые вирусные miRNAs выполняют двойную функцию, вмешиваясь в регуляцию генов хозяина. Вирусы состоят только из генома ДНК или РНК, упакованного в белковую оболочку, и для размножения они должны проникнуть в клетки. Проникнув в подходящую клетку, вирус, по сути, перепрограммирует её для производства новых вирусных частиц. «Битва между вирусом и хозяином начинается, как только заражается первая клетка», — сообщает Хаас. «В принципе, иммунная система способна распознавать инфицированные клетки и индуцировать в них запрограммированную гибель клеток или апоптоз. Однако вирусы разработали множество способов предотвратить это. Более того, чтобы усилить собственную репликацию, некоторые вирусы даже заставляют клетки-хозяева входить в состояние неконтролируемой пролиферации, что в конечном итоге может привести к раку, как в случае с некоторыми герпесвирусами, инфицирующими человека».

Два из них, вирус Эпштейна-Барр (EBV) и герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши (KSHV), вызывают хронические инфекции В-клеток (клеток иммунной системы, производящих антитела), и оба могут провоцировать развитие злокачественных новообразований. Было уже известно, что герпесвирусы несут генетическую информацию для синтеза miRNAs. Хаас и его сотрудники поставили цель идентифицировать мРНК хозяина, на которые могут действовать эти ингибирующие молекулы. Они сначала выделили молекулярный комплекс, который объединяет фрагменты вирусной РНК и их мишени. Затем микрочиповый анализ ассоциированных мРНК хозяина позволил исследователям идентифицировать соответствующие затронутые клеточные гены. «Таким образом нам удалось идентифицировать 158 генов», — говорит Хаас. «Многие из них кодируют белки, участвующие в противовирусной защите, поэтому логично, что вирус пытается выключить такие гены. Наша работа не только показывает, как вирусы контролируют экспрессию генов хозяина, но и идентифицирует гены вирусных miRNAs как возможные мишени для инновационных противовирусных агентов. Если бы мы могли разработать и доставить терапевтические miRNAs, предназначенные для связывания с вирусными miRNAs, мы могли бы победить вирус, обратив его собственное оружие против него».