Мутации в белке VCP нарушают завершение аутофагии, вызывая дегенеративное заболевание

Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета обнаружили, как мутации в АТФазе VCP блокируют аутофагию на поздней стадии, что приводит к развитию редкого мультисистемного заболевания — включённой телечной миопатии, болезни Педжета костей и лобно-височной деменции (IBMPFD).

• Проблема: Мутации в белке VCP, члене семейства AAA ATPase, вызывают IBMPFD, поражающее скелетные мышцы, мозг и кости. В мышцах пациентов накапливаются агрегаты из мембран и белков — риммированные вакуоли, что не согласуется с известной ролью VCP в протеасомной деградации белков.
• Открытие: Учёные выяснили, что VCP также участвует в «утилизации мусора» через путь аутофагии. При подавлении или мутации VCP в клетках накапливаются маркеры аутофагии p62 и LC3. Автофагосомы с этими белками формируются, но не созревают в аутолизосомы, способные к деградации.
• Подтверждение: У мышей с мутацией VCP и у пациентов с IBMPFD в мышцах также накапливались p62 и LC3, которые локализовались в риммированных вакуолях. Это указывает, что агрегаты возникают из «незавершённых» аутофагосом. Инъекция дикого мышам препарата, блокирующего созревание аутофагосом, воспроизвела риммированные вакуоли и другие маркеры миопатии IBMPFD.
• Важный вывод: Как отмечает старший автор Крис Вейл, многие разрабатываемые терапии для лечения дегенеративных заболеваний пытаются спасти клетки, стимулируя аутофагию. В случае IBMPFD это может ухудшить ситуацию, так как проблема не в инициации аутофагии, а в неспособности её завершить.

Источник: Ju, J.-S., et al. 2009. J. Cell Biol. doi:10.1083/jcb.200908115