Исследование раскрывает специфические взаимодействия белков, необходимые для разрушения и удаления поврежденных митохондрий

Автофагия — это процесс, используемый клетками как система утилизации для транспорта и разрушения органелл и других компонентов цитоплазмы, которые заключаются в мембрану, называемую аутофагосомой. Когда это касается удаления поврежденных митохондрий, процесс называется митофагией.

В статье, недавно опубликованной в The EMBO Journal, группа под руководством исследователей из Токийского медицинского и стоматологического университета (TMDU) выяснила молекулярные детали того, как фермент Tank-binding kinase 1 (TBK1) участвует в механизме митофагии, связанном с заболеванием.

Хотя автофагия характеризуется как более общий процесс, предназначенный для деградации и очистки различных клеточных компонентов, последние данные показали, что определенные пути специфически вовлечены в аутофагию конкретных типов органелл, которые повреждены или больше не нужны. Исследователи заинтересовались митофагией, опосредованной молекулами PINK1 и Parkin, поскольку эти белки патологически связаны с болезнью Паркинсона.

"Дефекты, связанные с митофагией, напрямую связаны с нейродегенерацией, наблюдаемой у пациентов с болезнью Паркинсона", — говорит Кодзи Ямано, ведущий автор исследования. — "В норме PINK1 и Parkin работают вместе, чтобы пометить поврежденные митохондрии для удаления, добавляя цепь молекул, называемых убиквитином. Эта метка позволяет белкам-адаптерам автофагии связываться с митохондриями и привлекать аппарат автофагии для формирования аутофагосомы".

Хотя известно, что TBK1 участвует в митофагии, опосредованной PINK1/Parkin, детальный механизм его активации оставался неясным. Используя различные методы молекулярной биологии, команда обнаружила, что удаление гена, кодирующего TBK1, предотвращает связывание адаптера автофагии оптиньюрина (OPTN) во время митофагии, опосредованной Parkin. Кроме того, удаление гена OPTN предотвращало аутофосфорилирование TBK1, необходимое для его функционирования.

Дальнейшая работа показала, что взаимодействия между OPTN и убиквитином, а также между OPTN и формирующейся аутофагосомой были необходимы для сближения OPTN и TBK1 в месте контакта между поврежденной митохондрией и пре-аутофагосомной мембраной. Без этого места контакта аутофосфорилирование TBK1 не могло произойти.

Исследователи также создали в своей лаборатории молекулы, называемые монободиями, которые могли специфически связывать OPTN и ингибировать его физические взаимодействия. Монободии предотвращали накопление OPTN в сайтах контакта митофагии. Это, в свою очередь, блокировало активацию TBK1 и, следовательно, деградацию митохондрий. Эти эксперименты дополнительно подчеркнули важность взаимосвязи OPTN-TBK1 для обеспечения правильной митофагии.

"Поскольку PINK1 и Parkin являются критическими участниками молекулярной основы болезни Паркинсона, понимание механистических деталей, связанных с процессом митофагии, опосредованным этими молекулами, очень важно", — объясняет Ямано.

Это исследование демонстрирует положительную и взаимную связь между OPTN и TBK1, которая необходима для начала формирования аутофагосом на поврежденных митохондриях. Это важное открытие может привести к разработке новых лекарств для лечения болезни Паркинсона.