Белковый регулятор UPF3A критически важен для контроля РНК и мужской фертильности

Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружили, что белок UPF3A, ранее считавшийся малозначимым, играет центральную роль в процессах от мужской фертильности до раннего эмбрионального развития. Работа опубликована 31 марта в журнале Cell.

Подавитель пути NMD

  • Белок UPF3A является мощным супрессором пути бессмысленно-опосредованной деградации РНК (NMD).
  • Ранее его ошибочно считали слабым активатором этого пути, поэтому он долго игнорировался научным сообществом.
  • NMD — это механизм контроля качества, который уничтожает дефектные матричные РНК (mRNA), предотвращая образование усечённых белков, способных навредить клетке. Считается, что NMD защищает от многих болезней, включая рак, диабет и генетические заболевания.

Терапевтический потенциал

  • Поскольку UPF3A подавляет NMD, его ингибирование может усилить этот защитный путь.
  • 15–30% всех наследственных болезней человека вызваны мутациями, которые обнаруживает NMD, что открывает широкие возможности для «NMD-терапии».
  • Потенциально лечить таким подходом можно диабет, боковой амиотрофический склероз и синдром Марфана.

Роль в фертильности и развитии

  • UPF3A высоко экспрессируется в мужских яичках. У мышей с нокаутом этого белка в половых клетках резко снижалось количество сперматозоидов.
  • Потеря UPF3A сильно уменьшала число клеток, вступающих в мейоз — ключевой процесс для образования сперматозоидов и яйцеклеток.
  • Глобальный нокаут UPF3A у мышей приводил к гибели эмбрионов на ранних стадиях, что указывает на критическую роль белка в самом начале развития.

Эволюционный дуэт с UPF3B

  • UPF3A имеет «сестринский» белок — UPF3B, который, напротив, является активатором пути NMD.
  • Гены этих белков произошли от дупликации одного гена около 500 миллионов лет назад, с появлением позвоночных.
  • UPF3B кодируется X-хромосомой и критически важен для нормального когнитивного развития человека; его потеря вызывает интеллектуальные нарушения и связана с аутизмом и шизофренией.
  • Учёные обнаружили простой механизм, позволивший дуплицированному гену UPF3A избежать деградации: он потерял последовательности, необходимые для активности, и превратился в репрессор.

Биологический смысл

  • NMD разрушает не только дефектные, но и многие нормальные mRNA, что позволяет этому пути влиять на развитие, регулируя наборы белков в определённые моменты.
  • UPF3A и UPF3B действуют как «регуляторы громкости», включая и выключая NMD в нужное время для нормального развития организмов — от мух до человека.
2016-03-31