Борьба с персистенцией бактерии туберкулёза
Исследователи из Индийского института науки (IISc) в сотрудничестве с NCBS и InStem обнаружили важный механизм, позволяющий бактерии туберкулёза (ТБ) сохраняться в организме человека десятилетиями. Они выяснили, что единственный ген, участвующий в производстве железо-серных кластеров, может быть ключевым для персистенции бактерии ТБ. Исследование опубликовано в Science Advances.
Туберкулёз вызывается бактерией Mycobacterium tuberculosis (Mtb), которая может присутствовать в организме человека десятилетиями без симптомов. "Mtb нуждается в человеке, чтобы выжить. Во многих случаях инфекции иммунная система может обнаружить патоген и уничтожить его", — объясняет Маяшри Дас, первый автор и аспирант кафедры микробиологии и клеточной биологии (MCB) IISc.
Однако у многих бессимптомных носителей Mtb скрывается в глубоких, бедных кислородом участках лёгких и переходит в состояние покоя, при котором не делится и метаболически неактивна. Таким образом, она успешно скрывается от иммунной системы и противотуберкулёзных препаратов.
"Из-за персистенции в любой момент времени существует резервуар бактерий у части населения, который может реактивироваться и вызвать инфекцию. Пока мы не поймём персистенцию, мы не сможем искоренить ТБ", — говорит Амит Сингх, доцент MCB и автор-корреспондент исследования.
Команда Сингха выращивала Mtb в жидких культурах со специальными добавками в современной лаборатории Биобезопасности уровня 3 Центра исследований инфекционных заболеваний (CIDR) IISc. Работа многих белков Mtb зависит от железо-серных кластеров. Эти кластеры состоят из атомов железа и серы, организованных в различные конфигурации, такие как цепи или кубоиды. Атомы железа в кластере могут передавать электроны от одного участка белкового комплекса к другому в клеточных реакциях, таких как дыхание и метаболизм углерода.
"Белки, содержащие железо-серные кластеры, важны для таких основных процессов, как производство энергии путём дыхания, что позволяет бактериям выживать в суровых условиях лёгких и вызывать инфекцию. Поэтому мы хотели изучить механизмы, которые Mtb использует для создания этих кластеров", — поясняет Сингх.
Железо-серные кластеры в основном производятся SUF-опероном в Mtb — набором генов, которые включаются вместе. Однако существует ещё один отдельный ген IscS, который также может производить кластеры. Зачем же бактерии нужны оба?
Чтобы разгадать эту загадку, исследователи создали мутантную версию Mtb, лишённую гена IscS. Они обнаружили, что в нормальных и бедных кислородом условиях железо-серные кластеры производятся в основном под действием гена IscS. Однако когда бактерия сталкивается с сильным окислительным стрессом, атомы железа в кластерах окисляются и высвобождаются, повреждая кластеры. Следовательно, возникает повышенная потребность в производстве новых кластеров, что включает SUF-оперон.
Затем исследователи выясняли, как ген IscS влияет на прогрессирование болезни. Они заразили модельных мышей мутантной версией Mtb без гена IscS. Отсутствие гена IscS привело к тяжёлому заболеванию у заражённых мышей, а не к персистирующей хронической инфекции, типичной для пациентов с ТБ. Это произошло потому, что в отсутствие гена IscS SUF-оперон сильно активируется — хотя и нерегулируемым образом — что приводит к гипервирулентности. Одновременное истощение и IscS, и SUF-системы резко снизило персистенцию Mtb у мышей. Таким образом, команда обнаружила, что ген IscS сдерживает активацию SUF-оперона, вызывая персистенцию при ТБ.
Исследователи также отметили, что бактерии, лишённые гена IscS, с большей вероятностью погибали от определённых антибиотиков. "Она становится чувствительной к одним антибиотикам и устойчивой к другим. Мы также хотели бы изучить это дальше", — говорит Дас. Команда предполагает, что комбинация антибиотиков с препаратами, нацеленными на IscS и SUF, может быть более эффективной. Сингх надеется, что лучшее понимание систем IscS и SUF в Mtb может в конечном итоге проложить путь к искоренению персистенции ТБ.