Переосмысление роли транскрипционных факторов в экспрессии генов

Исследователи из Института Уайтхеда перевернули устоявшееся понимание того, как контролируется транскрипция (чтение сегмента ДНК в РНК-шаблон) и какова роль транскрипционных факторов в этом процессе.

Смена парадигмы, описанная 7 декабря в журнале Cell, связана с небольшим белком Yin Yang 1 (YY1), который играет ключевую роль в структуре генома. Это дает новое представление о том, как нарушения в контроле транскрипции могут приводить к болезням.

Ключевое открытие: от рекрутирования к структуре

Согласно старой модели, транскрипционные факторы связываются с энхансерами и рекрутируют транскрипционный аппарат к промоторам, чтобы включить или выключить гены.

Новое исследование показывает, что YY1 выполняет другую фундаментальную функцию:

• Как и белок CTCF (определенный в 2014 году), YY1 способен спариваться с самим собой, связываться с ДНК и формировать петлевые структуры.
• Эти петли сближают энхансеры и промоторы, создавая правильную трехмерную архитектуру генома, необходимую для эффективной транскрипции.
• «Вся работа этих транскрипционных факторов — просто создание структуры», — говорит профессор Ричард Янг. Без правильной «упаковки» генома контроль над генами теряется.

Значение YY1 для здоровья и болезней

• YY1 необходим для выживания клеток и присутствует почти во всех типах клеток человека и мыши.
• Его дисфункция связана с множеством заболеваний: вирусные инфекции, рак, артрит.
• В 2022 году был описан YY1-синдром — генетическое заболевание, вызывающее когнитивные нарушения у людей с мутациями в гене YY1.
• Новая модель объясняет, как нарушения в работе YY1 (и, следовательно, в структуре генома) могут приводить к столь разным патологиям.

Будущие направления

Ученые полагают, что YY1 — лишь первый из открытых транскрипционных факторов с такой структурной ролью. Лаборатория Янга планирует искать другие подобные белки-«архитекторы» генома.