Как геометрия тканей влияет на движение клеток в организме

Клетки постоянно перемещаются в нашем теле, выполняя множество операций, критически важных для развития тканей, иммунных реакций и общего благополучия. Это движение направляется химическими сигналами, которые давно изучаются учёными.

Чтобы лучше понять это явление, команда биологов и физиков под руководством профессора Дениз Монтелл из UC Santa Barbara исследовала влияние геометрии биологического окружения на движение клеток. Используя математические модели и плодовых мушек, группа обнаружила, что физическое пространство сильно влияет на миграцию клеток. А именно, геометрия ткани может создавать путь наименьшего сопротивления, который направляет клеточное движение. Эти выводы, опубликованные в журнале Science, являются успехом фундаментальной науки и могут найти применение в таких областях, как онкология, нейробиология и биология развития.

Направленная миграция клеток — важная черта как нормальных, так и патологических биологических процессов. «Без направленной миграции клеток эмбрионы не развивались бы, раны не заживали, а иммунная и нервная системы не формировались бы и не функционировали», — сказала Монтелл. «Однако миграция клеток также способствует воспалению и метастазированию рака, поэтому понимание её механизмов вызывает большой интерес на протяжении десятилетий».

Учёные давно знали, что клетки чувствуют химические аттрактанты. Многие считали, что градиент хемоаттрактанта — это всё, что необходимо клеткам для миграции. Однако теперь исследователи всё чаще смотрят на то, как физическая среда влияет на выбор пути клетками. Это представляет практическую проблему, поскольку воссоздание геометрии живой ткани в искусственной среде — сложная задача.

Команда Монтелл экспериментировала с яичниками плодовых мушек — одной из самых ранних и хорошо изученных моделей миграции клеток — чтобы выявить вклад различных факторов. В яичнике находятся несколько яйцевых камер, состоящих из 15 клеток-нянек и одной ооциты (развивающейся яйцеклетки) на одном конце. Клетки-няньки поддерживают рост яйцеклетки.

Около 850 фолликулярных клеток окружают клетки-няньки и ооциту. Из них группа из шести-восьми клеток на кончике яйцевой камеры, называемых пограничными клетками, отделяется и мигрирует между клетками-няньками к ооците, где они критически важны для окончательного развития яйцеклетки.

Эта система не только является идеальной моделью для изучения клеточного движения в целом, но и кластер пограничных клеток ведёт себя очень похоже на метастазирующий рак. «Механизмы, которые эти клетки используют для движения, очень похожи, даже в молекулярных деталях, на то, как движутся раковые клетки», — отмечает Монтелл.

В миграции пограничных клеток есть два компонента. Они явно движутся от переднего к заднему концу яйцевой камеры. Однако, как стало ясно теперь, они также остаются в центральной части, а не смещаются к периферии камеры на своём пути, несмотря на примерно 40 различных боковых путей, которые они могли бы выбрать.

Исследователи обнаружили, что хемоаттрактант не может объяснить выбор центрального пути — что-то ещё должно удерживать пограничные клетки на их пути. Фактически, когда они отключили у клеток способность обнаруживать химические сигналы, клетки всё равно оставались в центре яйцевой камеры, хотя больше не достигали ооциты на противоположном конце.

Яйцевая камера заполнена множеством клеток, что создаёт проблему упаковки, подобную укладке шаров в ящик. Математики веками работали над такими проблемами и обнаружили, что больше пространства находится в областях, где соединяется больше клеток. Команда подтвердила это, погрузив яйцевую камеру в флуоресцентную жидкость, которая заполнила промежутки между клетками.

«Кажется, пограничные клетки выбирают центр, потому что это место, где есть чуть больше пространства», — сказала Монтелл. «Самым удивительным было то, что физическое пространство действительно крошечное, намного меньше объектов, движущихся через него. Именно это крошечное пространство имеет значение».

Со-ведущий автор Вэй Дай, бывший постдок в лаборатории Монтелл, тщательно изучил яйцевую камеру под микроскопом и кропотливо воссоздал расположение клеток в 3D-модели. Это позволило физикам в проекте создать математическую модель системы для проведения симуляций.

Затем сын Монтелл, технический директор в Pixar Animation Studios, смог наложить результаты математической модели на 3D-реконструкцию яйцевой камеры. Результаты подтвердили гипотезу о том, что дополнительное пространство между клетками создаёт оптимальный путь.

Чтобы убедиться, что именно клеточная геометрия ответственна за путь пограничных клеток, другой ведущий автор статьи Сяоран Го, аспирант лаборатории Монтелл, изучил мутировавшие яйцевые камеры с 31 клеткой-нянькой вместо обычных 15. В этих более переполненных случаях пограничные клетки всё равно выбирали путь через область с наибольшим количеством клеточных соединений, а не через физический центр яйцевой камеры.

«Геометрия ткани создаёт центральный путь наименьшего сопротивления, который предоставляет направляющую информацию, столь же важную, как и информация от хемоаттрактантов», — сказала Монтелл, добавив, что в течение 15 лет химические сигналы считались единственными направляющими стимулами.

Она предполагает, что поведение клеток определяется рядом различных факторов. Во время движения пограничные клетки исследуют своё окружение, вытягивая небольшие выступы клеточной мембраны, которые сопоставимы по размеру с промежутками между клетками-няньками. Кроме того, клетки-няньки соединены друг с другом белками в местах соприкосновения. Перемещаясь через промежутки, где встречаются несколько клеток, пограничным клеткам не нужно разрывать все эти связи, чтобы проскользнуть мимо.

Результаты исследования показывают, что учёным необходимо учитывать влияние физической среды во всех случаях, когда клетки мигрируют через узкие пространства; например, при развитии мозга или движении иммунных клеток через лимфатические узлы и опухоли.

«Попадание иммунных клеток в опухоль может быть проблемой, и, возможно, часть этой проблемы — это проблема геометрии ткани», — сказала Монтелл. «Кто бы мог подумать, что нам, возможно, действительно нужно «разрыхлять» опухоль, чтобы помочь иммунным клеткам проникнуть внутрь. Эти открытия добавляют новую концепцию к тому, как мы думаем о том, что привлекает клетки и как они перемещаются».