Белковая "зарядка" для кроветворных стволовых клеток: TAZ защищает от возрастной потери функции

С возрастом функция иммунной системы снижается, что частично связано с возрастными повреждениями в гемопоэтических (кроветворных) стволовых клетках (ГСК). Исследователи из Института старения Лейбница — Института Фрица Липманна (FLI) в Йене обнаружили, как ко-активатор сигнального пути Hippo, белок TAZ, может защищать ГСК от старения и предотвращать потерю их функции. Кроме того, ГСК стареют очень гетерогенно: среди старых клеток можно найти и "омоложенные", если защитный механизм сработал эффективно.

С возрастом ГСК теряют регенеративный потенциал. У пожилых людей кроветворение (гематопоэз) также производит меньше лимфоцитов, что снижает способность бороться с инфекциями и эффективность иммунного ответа на вакцинацию. Эти возрастные дефициты, вероятно, возникают из-за повреждений в самих ГСК.

В исследовании, опубликованном в Nature Communications, ученые из FLI, Университетской клиники Йены, Гарвардского университета и ERIBA использовали методы анализа на уровне единичных клеток, чтобы изучить процесс старения ГСК и роль белка TAZ.

Сигнальный путь Hippo и регенерация тканей

Сигнальный путь Hippo играет центральную роль в регенерации тканей и развитии рака, контролируя деление клеток и поддерживая гомеостаз. "Путь Hippo защищает клетки организма. Это как будто он делает их снова счастливыми, когда они подвергаются клеточному стрессу", — объясняет доктор Бьёрн фон Айс, руководитель исследовательской группы.

Белки YAP и TAZ, активность которых регулируется путем Hippo, контролируют транскрипцию генов. Исследования показали, что они важны для регенерации тканей кишечника или печени, помогая клеткам справляться со стрессом.

TAZ активируется при старении ГСК

Анализируя экспрессию генов в ГСК молодых и старых мышей, исследователи обнаружили, что в клетках старых мышей белок TAZ был более сильно индуцирован как ко-активатор пути Hippo, и несколько сотен генов были повышены. Наиболее заметное возрастное изменение произошло в гене Clca3a1, который стал чувствительным маркером для дальнейших исследований.

Белок CLCA3A1 находится на поверхности клеток и индуцируется белком TAZ. Используя антитела против CLCA3A1, исследователи смогли идентифицировать специфические популяции клеток с высоким или низким уровнем CLCA3A1. С помощью методов single-cell RNA-Seq и single-cell ATAC-Seq удалось отследить активность TAZ в каждой отдельной клетке in vivo.

Гетерогенное старение кроветворных стволовых клеток

Оказалось, что ГСК стареют не равномерно, а очень гетерогенно. От старых мышей удалось изолировать субпопуляции, где клетки были преимущественно старыми, а также популяции, где клетки находились в "юношеском" состоянии. Их паттерн экспрессии генов напоминал таковой у молодых ГСК. Это указывает, что TAZ может в некоторой степени противодействовать потере функции стволовых клеток и омолаживать их. Генетическое подавление TAZ в старых ГСК привело к резкому нарушению восстановления кроветворной системы после трансплантации этих клеток.

Перспективы омоложения стволовых клеток

"Наши новые открытия открывают совершенно новые перспективы для того, чтобы снова сделать стволовые клетки более пригодными", — говорит аспирант КёнМок Ким. Если удастся селективно отфильтровать и изолировать более молодые ГСК от старых, их можно было бы использовать для усиления иммунной системы.

Кроме того, результаты могут помочь понять, почему мы стареем по-разному и почему существует разница между биологическим и хронологическим возрастом. Гетерогенность клеток, показанная в этом исследовании на ГСК, потенциально может быть результатом различных эпигенетических маркеров в субпопуляциях. Понимание этих маркеров в ГСК может дать ключи к процессу старения и связанным с ним заболеваниям.