Исследователи нашли уязвимость в броне супербактерий

Устойчивая к карбапенемам Acinetobacter baumannii (CRAB) — одна из опаснейших супербактерий, ежегодно убивающая сотни тяжелобольных пациентов в США внутрибольничными инфекциями крови, лёгких или мочевыводящих путей, не поддающимися лечению.

Лаборатория Дэниела Кейна (Гарвард) уже 25 лет изучает, как устроена внешняя мембрана грамотрицательных бактерий, к которым относится A. baumannii. Эта непроницаемая мембрана не пропускает многие лекарства.

Ключевое открытие: мост для транспорта ЛПС

В 2010 году команда Кейна при поддержке NIH первой предложила механизм транспорта липополисахаридов (LPS) — сложных гликолипидов, которые образуют защитную "броню" бактерии. Они описали "трансмембранный мост" из семи различных белков, по которому молекулы LPS перемещаются из цитоплазмы через внутреннюю мембрану, периплазматическое пространство и наружу, выстраиваясь на поверхности клетки подобно конфетам в диспенсере PEZ.

От фундаментальной науки к новому лекарству

Международная биотехнологическая компания Roche разрабатывала новый антибиотик против CRAB — Zosurabalpin, который, как показали генетические данные, нарушает работу изученного Кейном механизма транспорта LPS. В конце 2020 года Roche обратилась к гарвардским учёным для валидации мишени и механизма действия.

Объединив усилия с лабораторией Эндрю Круза (Гарвардская медицинская школа), команда Кейна использовала структурные, биохимические и генетические инструменты, разработанные за два десятилетия. Исследователи впервые получили прямые доказательства того, как препарат Roche убивает бактерию.

Механизм действия Zosurabalpin

С помощью криоэлектронной микроскопии учёные определили структуру транспортных белков LPS в комплексе с лекарством. Они показали, что Zosurabalpin связывается с карманом, который охватывает часть белкового моста и саму молекулу LPS. Это приводит к накоплению LPS внутри транспортера, "заклиниванию" системы, ослаблению клеточной мембраны и гибели клетки.

Для подтверждения механизма команда решила в общей сложности семь белковых структур, что потребовало значительной оптимизации условий экспрессии и очистки белков.

Значение открытия

Zosurabalpin, находящийся сейчас в фазе I клинических испытаний, может стать первым за 50 лет новым препаратом против инфекций, вызванных A. baumannii, и первым антибиотиком, мишенью которого является механизм транспорта LPS.

Карман, с которым связывается препарат, специфичен для A. baumannii, но аналогичные карманы существуют и у других грамотрицательных бактерий, например, E. coli. Это открывает возможность модификации лекарства для борьбы с другими патогенами.

"Мы начинаем довольно глубоко понимать, как работают многие из этих молекулярных машин. Думаю, это будет невероятно полезно для разработки антибиотиков следующего поколения", — отметил Эндрю Круз.