Продолжительный стресс заставляет эндоплазматический ретикулум высвобождать кальций и вызывать гибель клеток при болезнях старения

Li и коллеги объясняют, как продолжительный стресс заставляет эндоплазматический ретикукулум (ЭР) высвобождать запасы кальция, побуждая клетки к апоптозу при нескольких болезнях, связанных со старением. Исследование будет опубликовано 21 сентября 2009 года в Journal of Cell Biology (онлайн — 14 сентября).

Стрессовые условия приводят к накоплению неправильно свернутых белков в ЭР. Клетки пытаются восстановиться, замедляя трансляцию и увеличивая производство аппарата для сворачивания белков. Но если стресс продолжается, длительная экспрессия фактора транскрипции CHOP, наоборот, способствует гибели клеток. Апоптотический механизм запускается кальцием, высвобождаемым из ЭР, но как именно CHOP индуцирует этот шаг, было неизвестно.

Li и коллеги сосредоточились на двух белках ЭР — оксидазе ERO1-альфа и кальциевом канале IP3R — чтобы связать индукцию CHOP с высвобождением кальция. ERO1-альфа является транскрипционной мишенью CHOP, и её повторная экспрессия в клетках, лишенных CHOP, восстановила путь гибели клеток. С другой стороны, нокдаун ERO1-альфа или IP3R предотвращал высвобождение кальция и апоптоз в ответ на стресс ЭР. У мышей с ожирением и инсулинорезистентностью — у которых, как известно, повышен стресс ЭР — наблюдалось повышенное IP3R-зависимое высвобождение кальция, что указывает на работу этого пути in vivo.

Исследователи полагают, что ERO1-альфа окисляет просвет ЭР, способствуя образованию ключевой дисульфидной связи в IP3R, что делает канал более активным. Старший автор Ира Табас подчеркивает важность дальнейшего изучения этого механизма: мыши, лишенные CHOP, защищены от гибели клеток, возникающей при различных патологиях, включая прогрессирующий атеросклероз, диабет и нейродегенерацию.

Источник: Li, G., et al. 2009. J. Cell Biol. doi:10.1083/jcb.200904060