Двойная жизнь Sp1: новая роль белка меняет представления о его влиянии на рак

В течение четырёх десятилетий белок Sp1 (Specificity Protein 1) рассматривался исключительно как фактор транскрипции, который связывается с ДНК и включает гены. Однако исследование из Donnelly Center показало, что Sp1 играет ещё одну неожиданную роль в регуляции генов, влияя на стабильность их матричных РНК (мРНК).

Это открытие особенно важно для онкологии, так как меняет устоявшееся представление о том, как Sp1 способствует развитию рака, и открывает новые пути для разработки терапии.

"Sp1 уже давно известен своей вовлечённостью в рак, но считалось, что это связано с его способностью связывать ДНК и действовать как фактор транскрипции, потому что все знали только об этой функции", — сказал старший автор работы Джек Гринблатт.

"Мы считаем, что это не так. Мы думаем, что он влияет на рак через свою способность связывать РНК и регулировать стабильность транскриптов", — добавил Гринблатт.

Исследование проливает новый свет на один из самых изученных человеческих белков. Sp1 контролирует активацию около 6000 генов — примерно треть генома человека. Теперь же обнаружен и Sp1, связывающий РНК, который влияет на другую, в основном непересекающуюся группу из 2000 генов, воздействуя на количество их мРНК-копий.

Когда ген включается, его код копируется в матричную РНК (транскрипт), которая служит шаблоном для сборки белка. На её 3'-конце находится нетранслируемая область (UTR), которая не кодирует белок, но важна для стабильности транскрипта. Исследование показало, что именно в UTR Sp1 связывается со своими мРНК-мишенями.

Когда учёные удалили Sp1 из клеток, это привело к увеличению длины UTR у определённых транскриптов. Это указывает, что Sp1 способствует образованию более коротких UTR-хвостов. Укорачивание UTR осуществляется аппаратом разрезания РНК, который делает надрез рядом с местом связывания Sp1.

Контроль длины UTR стал важным уровнем регуляции генов, особенно в раковых клетках, где много короткохвостых транскриптов. Чем короче UTR, тем стабильнее мРНК для многих транскриптов, что означает больше шаблонов для синтеза белка.

"Быстрорастущим клеткам необходимо экспрессировать определённые гены на более высоком уровне", — сказал Гринблатт. — "Эффект от коротких UTR часто заключается в более высокой концентрации мРНК и, как следствие, более высокой концентрации белка".

До сих пор было неясно, как баланс смещается в сторону более коротких UTR в раковых клетках. Но Гринблатт и его коллеги считают, что Sp1 — часть ответа.

Известно, что уровень Sp1 повышен при многих типах рака, включая рак молочной железы, на котором сфокусировали анализ учёные. Они обнаружили, что уровень Sp1 коррелирует с длиной UTR его транскриптов-мишеней и их количеством. Чем больше Sp1 в образце пациента, тем короче UTR и выше уровни мРНК, чьи UTR связаны Sp1. "Всё это говорит о том, что Sp1 способствует раку через свою РНК-связывающую роль", — сказал соавтор работы Сиед Набиль-Шах.

Этот вывод противоречит устоявшемуся взгляду, согласно которому Sp1 способствует раку, усиливая экспрессию генов-мишеней как ДНК-связывающий белок. В данных исследования не было найдено значимой корреляции между уровнями Sp1 в клетках рака молочной железы и количеством мРНК, транскрибированных с генов, на которые он нацелен на ДНК.

Хотя учёные рассматривали только рак молочной железы, они полагают, что Sp1 играет аналогичную роль и при других типах рака, учитывая большое количество регулируемых им мРНК.

Исследование открывает новый способ мышления не только о Sp1 и его роли в раке, но и о других подобных белках. Sp1 принадлежит к семейству C2H2 цинк-пальцевых факторов транскрипции — крупнейшей группе факторов транскрипции у человека, насчитывающей более 700 членов, большинство из которых плохо изучены.

Набиль-Шах в рамках своей диссертации проверяет, связывают ли РНК и другие белки этого семейства. На данный момент он протестировал 150 таких белков и обнаружил, что 145 из них связывают как ДНК, так и РНК, что предполагает двойную роль многих членов семейства в регуляции генов.