Системные биологи предсказывают сложное поведение клеток в живых организмах

Биологические системы, включая клетки, ткани и органы, могут функционировать правильно, только когда их части работают в гармонии. Эти системы часто пугающе сложны: внутри одной клетки тысячи белков взаимодействуют друг с другом, определяя, как клетка будет развиваться и реагировать на окружающую среду.

Чтобы понять эту огромную сложность, всё больше биологов и биоинженеров обращаются к вычислительным моделям. Этот подход, известный как системная биология, успешно использовался для моделирования поведения клеток, выращенных в лабораторных чашках. Однако до сих пор никто не применял его для моделирования поведения клеток внутри живого животного.

В онлайн-выпуске журнала Science Signaling от 22 марта исследователи из MIT и Массачусетской больницы общего профиля сообщают, что создали новую вычислительную модель, описывающую, как клетки кишечника мышей реагируют на естественное химическое вещество — фактор некроза опухоли (TNF).

Эта работа демонстрирует, что системная биология предлагает способ справиться со сложностью живых систем и поднимает возможность её использования для моделирования рака и других сложных заболеваний, говорит Дуглас Лаффенбургер, глава Департамента биологической инженерии MIT и старший автор статьи.

«Вряд ли вы объясните большинство болезней с точки зрения одного генетического дефицита или одного молекулярного нарушения, — говорит Лаффенбургер. — Нужно понять, как множество молекулярных компонентов, работая согласованно, приводят к формированию клеток и тканей — правильному или неправильному».

Биологическая сложность

Системная биология, область, которая значительно выросла за последние 10 лет, фокусируется на анализе того, как компоненты биологической системы взаимодействуют, порождая поведение этой системы — например, множество белков, взаимодействующих внутри клетки в ответ на гормоны или другие внешние стимулы.

«Прелесть системной биологии в том, что она не игнорирует биологическую сложность происходящего», — говорит Кевин Хайгис, доцент патологии в MGH и Гарвардской медицинской школе, старший автор статьи в Science Signaling.

«Биологи обучены быть редукционистами, — добавляет Хайгис. — Я не думаю, что люди не осознавали сложности работы биологии, но люди привыкли пытаться уменьшить сложность, чтобы сделать вещи более понятными».

В отличие от этого, подход системной биологии пытается уловить эту сложность с помощью компьютерного моделирования множества переменных. Входными данными для модели могут быть количества определённых белков внутри клеток, а выходными — результирующее поведение клеток, например, рост, самоуничтожение или секреция гормонов.

Воспаление

В новой статье исследователи взялись за сложные взаимодействия, вызывающие воспаление в кишечнике мыши. Кишечник содержит много типов клеток, но они сосредоточились на эпителиальных клетках (которые выстилают кишечную трубку) и их реакции на TNF.

Предыдущие работы показали, что TNF играет центральную роль в воспалении кишечника и провоцирует один из двух возможных ответов в кишечных эпителиальных клетках: гибель клеток или пролиферацию клеток. Хроническое воспаление может привести к воспалительным заболеваниям кишечника и потенциально к раку.

В этом исследовании учёные получили данные, необходимые для разработки их вычислительной модели, обработав нормальных мышей TNF, а затем определив, пролиферировали клетки или погибли. Они обнаружили, что судьба клеток зависела от их местоположения в кишечнике — клетки в подвздошной кишке пролиферировали, а в двенадцатиперстной — погибали.

Многогранный результат, вероятно, не был бы замечен в лабораторной чашке. «В культуре клеток вы получили бы один или другой», — говорит Лаффенбургер.

Они также соотнесли различные исходы с активностью более десятка белков, обнаруженных в клетках, что позволило им определить, как исходы зависят от количественной комбинации ключевых сигнальных путей, и, более того, предсказать, как на исходы повлияет лекарственное лечение. Затем исследователи проверили предсказания модели на дополнительной группе мышей и обнаружили, что они точны.

Моделирование болезни

Джейсон Папин, доцент биомедицинской инженерии в Университете Вирджинии, говорит, что самое большое достижение команды — демонстрация того, что моделирование системной биологии можно проводить на живых животных (in vivo). «Вы всегда хотите перейти к условиям in vivo, если это возможно, но технически это сложнее», — говорит Папин, не участвовавший в этом исследовании.

Исследователи теперь пытаются выяснить более подробно, какие факторы в окружении кишечных клеток влияют на их поведение. Они также изучают, как генетические мутации могут изменить ответ клеток.

Они также планируют начать исследование неврологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Рак — ещё одно заболевание, которое поддаётся такому моделированию, говорит Тайлер Джекс, директор Института интегративных исследований рака им. Дэвида Х. Коха в MIT, не участвовавший в этом исследовании. Рак — чрезвычайно сложное заболевание, обычно затрагивающее нарушение многих клеточных сигнальных путей, вовлечённых в деление клеток, репарацию ДНК и стрессовый ответ.

«Мы ожидаем, что наша способность предсказывать, какие мишени, какие лекарства и каких пациентов объединить в контексте лечения рака, потребует более глубокого понимания сложных сигнальных путей, существующих при раке, — говорит Джекс. — Этот подход поможет нам в этом».