Использование ИИ для картирования скрытых молекулярных взаимодействий в бактериях
Новое исследование Орегонского университета здоровья и науки (OHSU) раскрыло, как малые молекулы внутри бактерий взаимодействуют с белками, выявив сеть молекулярных связей, которая может улучшить разработку лекарств и исследования рака.
Работа также подчеркивает, как методы и принципы, изученные на бактериальных модельных системах, могут быть применены к человеческим клеткам, давая представление о том, как возникают такие заболевания, как рак, и как их можно лечить. Результаты опубликованы в журнале Cell.
Междисциплинарная исследовательская группа под руководством Эндрю Эмили, Ph.D., профессора системной биологии и онкологических наук в OHSU, и Димы Козакова, Ph.D., профессора Университета Стоуни-Брук, изучила Escherichia coli (E. coli) — простой модельный организм — чтобы картировать, как метаболиты (малые молекулы, необходимые для жизни) взаимодействуют с ключевыми белками, такими как ферменты и факторы транскрипции. Эти взаимодействия контролируют важные процессы, такие как рост клеток, деление и экспрессия генов, но то, как именно они влияют на функцию белка, не всегда ясно.
Команда использовала передовые инструменты, такие как хемопротеомика (разработанная в лаборатории Эмили) и структурное моделирование на основе искусственного интеллекта (разработанное лабораторией Козакова), чтобы идентифицировать почти 300 лигандов (молекул) и их сайты связывания на бактериальных белках, критически важных для выживания бактерий.
Хотя это исследование было сосредоточено на E. coli, его последствия выходят далеко за пределы микробов.
«E. coli была просто удобной модельной системой, чтобы отработать методику», — сказал Эмили. «Микробы важны — они преобладающая форма жизни на Земле, — но то, что мы узнали, и инструментарий, который мы создали, можно обобщить для других систем, например, для человека. И вот где эта работа становится особенно интересной».
Результаты особенно актуальны для исследований рака, где метаболизм в опухолевых клетках часто радикально изменен по сравнению с нормальными клетками.
«В раковых клетках метаболизм заметно меняется», — сказал Эмили. «Люди не всегда задумываются о молекулярных последствиях этой дисрегуляции. Наша работа с E. coli показывает, что малые молекулы динамически взаимодействуют со многими белками внутри клеток и меняют их поведение. В раковых клетках эти взаимодействия могут быть основными драйверами роста опухоли, пролиферации и, возможно, даже уклонения от иммунного ответа».
Это открывает новые возможности для воздействия на рак. Малые молекулы могут влиять на активацию факторов транскрипции, потенциально изменяя программы экспрессии генов и перестраивая биологию раковой клетки. Понимая эти взаимодействия, исследователи надеются выявить уязвимости в раковых клетках, которые можно использовать для лечения.
Систематический подход
Методология исследования также бросает вызов традиционным процессам открытия лекарств, которые часто включают скрининг огромных химических библиотек для выявления соединений, влияющих на белки. Вместо этого данное исследование сосредоточено на идентификации нативных лигандов, с которыми белки естественным образом предпочитают связываться.
«Мы как бы переворачиваем процесс с ног на голову», — сказал Эмили. «Вместо случайного скрининга мы систематически находим малые молекулы, с которыми белки изначально любят связываться. Это дает нам логическую отправную точку для разработки лекарств».
Используя машинное обучение на базе суперкомпьютера Frontier Министерства энергетики США, команда картировала, как малые молекулы связываются с белками в определенных сайтах. Эта структурная точность на атомном уровне позволяет ученым создавать синтетические соединения, которые связываются аналогично, но более прочно, либо усиливая, либо блокируя функцию белка.
«Для рака это означает, что мы могли бы разрабатывать малые молекулы, которые связываются с факторами транскрипции, протеинкиназами или другими мишенями, дисрегулированными в опухолевых клетках, но это также применимо к другим заболеваниям, таким как нейродегенерация, сердечно-сосудистые заболевания и метаболические расстройства, такие как диабет», — сказал Эмили.
Помимо рака, исследование имеет значение для разработки антибиотиков и понимания микробиома человека. Многие бактерии экспрессируют схожие белки с консервативными сайтами связывания, а значит, идеи из этого исследования могут помочь в разработке лекарств, нацеленных на вредные патогены, не затрагивая полезные микробы.
«Выявляя природные соединения, которые связываются с рядом важных регуляторных белков, эта работа может привести к открытию новых мишеней для противомикробных препаратов и разработке методов лечения, которые лучше модулируют активность белков в инфицированных клетках и тканях», — сказал Эмили.
Надежда Эмили, как системного биолога и специалиста по функциональной протеомике, заключается в том, что сотрудничество с исследователями OHSU Knight Cancer Institute позволит использовать его опыт для помощи в открытии лекарств, особенно для раннего перехвата рака до того, как он станет слишком запущенным.
«Вот что такое открытие лекарств», — сказал Эмили. «Мы изучаем, как малые молекулы связываются с белками, и на основе этого можем направлять рациональную разработку терапевтических соединений. Это наука, движимая открытиями, ведущая к реальным применениям».