Секреты взаимодействий человеческих белков раскрыты с помощью массового секвенирования и коэволюции

Клетки функционируют как невероятно синхронизированный оркестр молекулярных взаимодействий между белками. Эта молекулярная сеть важна не только для понимания работы организма, но и для определения молекулярных механизмов множества болезней. Например, в опухолях чаще мутируют именно области взаимодействия белков.

Исследование под руководством Симоне Марсили и Давида Хуана из команды Альфонсо Валенсии в CNIO, опубликованное в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), показывает, что можно понять значительное число взаимодействий между человеческими белками, изучая эволюцию их аналогов в более простых клетках, например, бактериях.

По словам Хуана Родригеса из группы структурной вычислительной биологии CNIO, первого автора работы: «Сложность человека — результат не только количества наших белков, но в первую очередь того, как они взаимодействуют друг с другом. Однако из примерно 200 000 белковых взаимодействий охарактеризованы на молекулярном уровне лишь несколько тысяч». Без надежной структурной информации очень сложно изучать молекулярные свойства многих важных взаимодействий. Исследователи впервые исследуют эту «сумеречную зону».

Изучение бактерий для понимания болезней человека

Хотя бактерии и человека разделяют миллионы лет эволюции, команда CNIO использовала информацию, накопленную из тысяч бактериальных последовательностей, чтобы предсказать взаимодействия белков у человека. «Мы использовали феномен коэволюции белков: взаимодействующие белки претерпевают скоординированные эволюционные изменения, которые сохраняют взаимодействие, несмотря на накопление мутаций со временем», — говорит Давид Хуан. «Мы показали, что можем использовать этот феномен, чтобы обнаружить молекулярные детали взаимодействий у человека, которые мы разделяем с очень далекими видами. Самое интересное, что это позволяет переносить информацию от бактерий для изучения взаимодействий у человека, о которых мы почти ничего не знали», — добавляет Симоне Марсили.

Эти новые результаты важны для будущих исследований. «Более глубокое понимание этих взаимодействий открывает путь к моделированию трехмерных структур, что может помочь нам разрабатывать лекарства, нацеленные на важные взаимодействия при различных типах рака», — объясняет Давид Хуан.

«Эти знания также могут улучшить наши прогнозы эффектов различных мутаций, связанных с развитием опухоли», — говорит Родригес.

Наука, основанная на данных

Лаборатория Альфонсо Валенсии, руководителя программы структурной биологии и биоинформатики, занимается коэволюцией белков с 1990-х годов. Эта область значительно продвинулась в последние годы. «Благодаря объему биологических данных, генерируемых сегодня, мы можем использовать новые вычислительные методы, учитывающие большее число факторов», — объясняет Валенсия. По словам исследователей, темпы инноваций в массовых экспериментальных методах предоставляют дополнительные данные, что позволяет создавать более сложные статистические модели для более полного представления о биологических системах, что особенно важно при мультифакторных заболеваниях, таких как рак.