Обнаружен механизм, влияющий на вирулентность и чувствительность к антибиотикам у Salmonella

Исследователи обнаружили новый механизм у Salmonella, который влияет на её вирулентность и восприимчивость к антибиотикам, изменяя производство белков ранее неизвестным способом. Это позволяет бактерии избирательно менять уровни определённых белков в ответ на неблагоприятные условия.

Хотя этот механизм ранее не был известен, учёные обнаружили свидетельства его существования во всех пяти царствах жизни — животных, растениях, грибах, протистах и монарах.

Результаты опубликованы 29 июля в журнале Molecular Cell. Старший автор исследования — доктор Феррик К. Фанг, профессор микробиологии, лабораторной медицины и медицины в Университете Вашингтона (UW). Ведущий автор — Уильям Уайли Наварре, начавший работу как постдок в лаборатории Фанга, а ныне доцент Университета Торонто.

Salmonella вызывает заболевания, попадая в кишечник с заражённой пищей, и может распространяться по организму. Особенно уязвимы младенцы, дети, пожилые люди и пациенты с раком или ВИЧ.

Бактерия адаптируется и выживает внутри специальных компартментов клеток хозяина, меняя физиологию и метаболизм, чтобы использовать доступные питательные вещества и противостоять окислительному стрессу.

При скрининге мутантов Salmonella, устойчивых к форме оксида азота, которая обычно останавливает деление бактерий, Наварре, Фанг и их коллеги обнаружили мутации в двух малоизученных генах: poxA и yjeK. У многих бактерий эти гены связаны с третьим геном, кодирующим Бактериальный Фактор Элонгации P, участвующий в синтезе белка.

Исследователи выяснили, что эти три гена работают в общем пути, критически важном для способности Salmonella вызывать болезнь и сопротивляться нескольким классам антибиотиков. Мутанты по генам poxA или yjeK оказались почти идентичны и демонстрировали сходные изменения в белках метаболизма.

Мутантные штаммы проявляли множество аномалий в условиях стресса: "Широкий спектр соединений, dramatically ингибирующих рост этих мутантных штаммов, позволяет предположить, что дефект лежит в общей стрессовой реакции". Бактерии отличались от дикого типа в 300 различных условиях, а их нарушенная выработка факторов вирулентности снижала способность выживать в хозяине.

Анализ также показал, что способ, которым poxA и yjeK модифицируют фактор элонгации, важен для производства белков, позволяющих бактериям использовать альтернативные источники энергии при дефиците питательных веществ (как после проникновения в клетки хозяина).

Неожиданно мутанты продолжали дышать в бедных питательными веществами условиях, где дикий тип Salmonella прекращал дыхание. Это могло приводить к выработке токсичных кислородсодержащих соединений. Авторы предположили: "Это может объяснить, почему мутанты широко чувствительны к большому количеству не связанных между собой соединений и клеточных стрессов".

Исследователи также заметили сходство между тем, как ген poxA модифицирует бактериальный фактор элонгации для регуляции устойчивости к стрессу, и тем, как регулируется аналогичный фактор в клетках растений и животных.

В ходе исследования впервые было показано, что фермент poxA напрямую присоединяет аминокислоту к белку Фактора Элонгации P, а не к транспортной РНК (tRNA), как это обычно происходит.

Фанг отметил: "Иногда кажется, что самые базовые открытия в биологии уже сделаны. Было интересно и неожиданно узнать что-то новое о процессе, столь фундаментальном, как синтез белка". Он добавил: "Это интересная иллюстрация молекулярной эволюции. Этот важный, но ранее нераспознанный механизм регуляции производства белков, по-видимому, сохранился в ходе эволюции и продолжает происходить в клетках, принадлежащих ко всем пяти царствам жизни".

Будущие исследования в его лаборатории будут посвящены конкретным причинам дефектного стрессового ответа у бактерий с недостаточностью poxA и yjeK, а также изучению универсальности и эволюционной консервации этого механизма модификации белка.