Молекула РНК — причина поведенческих изменений, вызванных средой
Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) обнаружили, что быстрые изменения в поведении — по крайней мере, у червей — могут запускаться уникальной формой молекулы РНК, действующей внутри ядра клетки.
Это открытие дополняет растущее количество доказательств важности РНК в контроле активности генов, её вероятной роли в заболеваниях и её потенциала в качестве терапевтической мишени.
Осознание важности РНК привело к тому, что Национальные институты здоровья (NIH) и другие исследовательские организации стали финансировать больше исследований, направленных на лучшее понимание роли этой молекулы в болезнях и её терапевтического потенциала.
В исследовании, опубликованном 29 августа в журнале Cell, учёные под руководством Ноэль Л'Этуаль (Noelle L'Etoile), PhD из UCSF, обнаружили, что нервные клетки крошечного нематодного червя C. elegans быстро учатся прекращать следовать за запахом и в итоге игнорировать его, если этот запах не приводит червя к пище.
Исследователи предполагают, что аналогичный биологический механизм с участием РНК может управлять долговременными физиологическими изменениями во многих типах человеческих клеток по мере их адаптации к изменениям окружающей среды. «Наша работа указывает на механизм, с помощью которого значимый для организма опыт может регулировать экспрессию генов, формируя поведение специфическим и динамичным образом», — сказала Л'Этуаль, доцент кафедры клеточной и тканевой биологии стоматологической школы UCSF.
Терапевтические возможности с РНК-интерференцией
Исследователи установили, что изменение поведения является следствием отрицательной обратной связи, запускаемой внутри нервной клетки.
Ответственной за быстрое изменение поведения оказалась особая форма РНК, называемая эндогенной малой интерферирующей РНК (endo siRNA). До сих пор никто не описывал её динамическую физиологическую роль, тем более — регулирующую поведение, по словам Л'Этуаль. На сегодняшний день endo siRNA идентифицирована у дрожжей, червей и плодовых мух, но ещё не у млекопитающих, таких как люди.
Endo siRNA — это один из нескольких типов коротких молекул РНК, которые, как обнаружили исследователи, участвуют в «РНК-интерференции». Хотя это явление было открыто лишь в конце 1990-х годов, почти через 40 лет после расшифровки генетического кода синтеза белков, теперь известно, что оно играет важную роль в борьбе с вирусной инфекцией и предотвращает генетический хаос во время размножения, не давая частям генома, известным как «прыгающие гены», перемещаться и нарушать ДНК стабильных жизненно важных генов.
Растущее понимание учёными масштабов РНК-интерференции вдохновило на разработку новых экспериментальных стратегий терапевтического манипулирования активностью генов.
Нервные клетки червя — окно в фундаментальную биологию
За последние два десятилетия исследователи UCSF, включая бывшего сотрудника факультета Кори Баргманн (Cori Bargmann), PhD, ныне работающую в Университете Рокфеллера, использовали червя в качестве модели для изучения основ поведения.
Среди прочих открытий Баргманн обнаружила четыре нервные клетки, которые червь использует для обнаружения запахов в окружающей среде и поиска своей любимой пищи — вкусных бактерий. Она также нашла сотни обонятельных рецепторных белков, которые червь использует для обнаружения конкретных запахов.
Десять лет назад, будучи постдокторантом в лаборатории Баргманн, Л'Этуаль клонировала ген белка под названием odr-1, необходимого для распознавания запахов.
В новом исследовании, опубликованном в Cell, учёные исследовали, как всего одна нервная клетка червя реагирует на запах бутанона — одного из химических веществ, сигнализирующих о местоположении бактерий. Баргманн ранее обнаружила, что когда червям предъявляют бутанон без бактерий, они адаптируются в течение часа и перестают двигаться к источнику этого химического вещества. «Это изменение поведения указывало на формирование памяти, и мы хотели узнать её молекулярную основу», — сказала Л'Этуаль.
По словам Л'Этуаль, endo siRNA остаётся одним из наименее изученных агентов РНК-интерференции.
Она образуется из специфической матричной РНК (мРНК) гена — последовательности нуклеиновых кислот, которая несёт генетический план белка к белковосинтезирующему аппарату клетки вне ядра. Как следствие, endo siRNA специфически нацелена только на этот ген, в отличие от других типов РНК, участвующих в РНК-интерференции, пояснила Л'Этуаль. Endo siRNA также действует на шаг раньше, блокируя активность гена, проникая в ядро клетки и останавливая образование новой мРНК, а не просто разрушая существующую мРНК в цитоплазме клетки.
Исследователи обнаружили в новом исследовании, что endo siRNA, специфичная для гена odr-1, останавливает производство мРНК этим геном. Соавтор Л'Этуаль, Скотт Кеннеди (Scott Kennedy), PhD из Университета Висконсин-Мэдисон, определил, как endo siRNA может «путешествовать» на специфических белках, чтобы попасть в ядро, где она может действовать, выключая гены. Би-Тзен Джуанг (Bi-Tzen Juang), PhD, постдокторант в лаборатории Л'Этуаль, провёл эксперименты, показавшие, что белок под названием EGL-4, действующий ниже по сигнальному пути от odr-1, также необходим червю для адаптации к бесполезному сигналу бутанона.
«Этот механизм позволяет стимулу из окружающей среды потенциально снижать активность любого гена, — сказала Л'Этуаль. — Таким образом, любой ген может посеять семена собственной инактивации при правильных обстоятельствах».