Роль рибосом в возрастных заболеваниях

Старение приводит к снижению жизнеспособности клеток и утрате оптимальной функции белков. Многие возрастные заболевания, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона, вызваны агрегацией белков — следствием ошибок в их сворачивании. Однако механизмы, лежащие в основе того, как старение вызывает агрегацию белков, в значительной степени оставались «чёрным ящиком». В новом исследовании, опубликованном 19 января в Nature, учёные из Стэнфордского университета проследили эту проблему до возрастного нарушения работы аппарата, производящего новые белки.

Исследователи из лаборатории Джудит Фрайдман сосредоточились на том, как возраст влияет на функционирование рибосом — клеточных машин, ответственных за трансляцию матричной РНК (mRNA) в белки. Они использовали две хорошо зарекомендовавшие себя модели старения человека: дрожжи и круглых червей Caenorhabditis elegans. Комбинация экспериментов и вычислительного анализа данных показала, что функция рибосом ухудшается с возрастом у обоих организмов. Возрастающая нагрузка дефектных белков с возрастом перегружает защитные системы контроля качества, которые в норме предотвращают агрегацию.

Уязвимый момент

Правильно свёрнутые белки выполняют свои функции и остаются растворимыми в клеточной среде. Неправильно свёрнутые белки, напротив, не могут нормально функционировать, склонны слипаться друг с другом и с другими белками, засоряя клеточные процессы и образуя токсичные агрегаты. Агрегация белков напрямую связана с широким спектром возрастных заболеваний.

Для защиты от постоянного производства неправильно свёрнутых белков клетки имеют специальные системы «контроля качества». Данное исследование впервые показало, что дефект сворачивания при старении начинается на раннем этапе жизни белка — когда он синтезируется рибосомой. Поскольку рибосомы постоянно производят огромное количество белков, эти дефекты вызывают последующий снежный ком дисфункции.

Используя метод рибосомного профилирования, исследователи увидели, как рибосомы движутся по mRNA в процессе трансляции. Анализ данных по всем генам, транслируемым у молодых и старых червей и дрожжей, показал, что в старых клетках рибосомы периодически движутся медленнее, чаще «застревают» и сталкиваются друг с другом. Снижение эффективности работы рибосом коррелировало с увеличением возраст-зависимой агрегации неправильно свёрнутых белков. Важное открытие: увеличение числа «застреваний» и ошибок сворачивания перегружает защитные системы контроля качества клетки.

Последующие эксперименты на червях показали, что даже если общая доля вновь синтезированных белков с изменённой трансляцией при старении невелика (~10%), этого небольшого эффекта может быть достаточно, чтобы перегрузить систему контроля качества и вызвать значительную агрегацию.

Хуже того, дальнейшие эксперименты на дрожжах и C. elegans показали, что эти проблемы затрагивают сами белки, которые клетки используют для помощи в трансляции и коррекции ошибок сворачивания.

Миллионы вопросов

Самыми насущными вопросами на будущее остаются: почему старение влияет на рибосомы и что с этим можно сделать?

Учитывая сходство процессов старения у дрожжей, C. elegans и других организмов, исследователи оптимистично полагают, что их выводы будут справедливы и для человека. Одно из направлений будущей работы — применение полученных данных для разработки возможных методов лечения возрастных заболеваний, связанных с агрегацией белков. Важно, что исследование показало: мутации, продлевающие жизнь, «омолаживали» функцию рибосом у старых дрожжей.