Как стареющие клетки меняют способ очистки от белков

Накопление и агрегация белков в нервных клетках — ключевой признак возрастных нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Выживание клетки зависит от контролируемого удаления избыточного белка. Учёные из Университета Иоганна Гутенберга в Майнце (Германия) обнаружили, как специфические контрольные белки регулируют распад белков в процессе старения.

Каждый белок в клетке имеет определённый срок жизни. По его истечении или при повреждении (например, от окислительного стресса) белки устраняются в ходе специфического процесса деградации. Количество белков, требующих удаления, может возрастать при хроническом окислительном стрессе, что характерно для старения и нейродегенеративных болезней. Повреждённые белки, которые не могут быть обезврежены клеточной «системой очистки», склонны к агрегации и накоплению, угрожая выживанию клетки. Нервные клетки особенно уязвимы к такому накоплению. Эффективный контроль качества белков — необходимое условие для выживания всех клеток.

Команда профессора Кристиана Беля из Института патохимии Майнцского университета нашла критическое молекулярное доказательство того, что этот механизм контроля меняется с возрастом клетки. Им удалось точно идентифицировать белки, которые на молекулярном уровне регулируют два основных клеточных пути деградации белков — протеасомный и лизосомный. Учёные показали, как контрольная функция этих белков изменяется в процессе старения клетки.

Эти открытия, основанные на докторской работе Мартина Гамерингера, крайне важны для понимания патогенеза возрастных нейродегенеративных болезней и были опубликованы в EMBO Journal 19 февраля 2009 года.

Исследование, проведённое совместно с профессором Уве Вольфрумом (Институт зоологии, Майнц) и профессором Ульрихом Хартлем (Институт биохимии Макса Планка, Мартинсрид), было сосредоточено на определении особой роли белков BAG1 и BAG3 в деградации белков при старении. Было продемонстрировано, что BAG1 и BAG3 регулируют протеасомный и лизосомный пути устранения белков соответственно.

Ключевое открытие: в процессе клеточного старения происходит переключение с BAG1 на BAG3. Это изменение приводит к повышенной активации лизосомного пути распада белков — так называемого пути макроаутофагии. Этот вывод был сделан сначала на культуре человеческих фибробластов, а затем успешно воспроизведён на нервных клетках.

Аналогичный, опосредованный BAG3 и значительно более мощный путь макроаутофагии становится преобладающим и в стареющем мозге грызунов. Авторы предполагают, что это изменение может быть способом компенсации возросшей нагрузки повреждёнными белками в старых клетках.

Дисфункция этого молекулярного переключателя с возрастом может быть причиной сбоя в работе клеточной «системы очистки» и последующего накопления белков в нервных клетках, что наблюдается при нейродегенеративных заболеваниях человека. Это будет подробно исследовано в будущих работах с использованием специфических моделей болезней.