Белоковые агрегаты защищают клетки при старении

Старение организма сопровождается постепенной потерей клеточного контроля качества белков, что ведет к увеличению производства токсичных белковых сгустков — агрегатов. Исследовательские группы Ф.-Ульриха Хартля и Маттиаса Манна из Института биохимии Общества Макса Планка в Мартинсриде (под Мюнхеном) провели комплексный анализ изменений в белковом составе при старении. Результаты, опубликованные в журнале Cell, показывают, что количество белков претерпевает серьезный сдвиг, что проливает новый свет на происхождение и функцию белковых агрегатов. В исследовании также участвовали группы Микеле Вендрусколо и Криса Добсона из Кембриджа и Ричарда Моримото из Чикаго.

Старение — сложный биологический процесс, сопровождающийся увеличением числа токсичных белковых агрегатов в клетках. Ученые считают их причиной различных нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера, Хантингтона и Паркинсона, однако их точная роль остается плохо изученной.

Используя в качестве модельного организма нематодного червя Caenorhabditis elegans (C. elegans), команда под руководством Ф.-Ульриха Хартля проанализировала изменения в протеоме (совокупности всех белков) на протяжении жизни. «Это самое масштабное исследование такого рода в целостном организме, в котором было количественно определено более 5000 различных белков в несколько моментов времени в процессе старения», — поясняет Прасад Кастури, один из первых авторов работы.

Исследователи показали, что протеом претерпевает обширные изменения по мере старения червей. Около трети количественно определенных белков значительно меняют свою концентрацию. Нормальное соотношение между различными белками, критически важное для правильной работы клетки, нарушается. Этот сдвиг перегружает систему контроля качества белков и ухудшает их функциональность, что отражается в повсеместной агрегации избыточных белков, в конечном счете способствуя гибели животных.

На основе этих данных ученые также проанализировали, как с этими изменениями справляются генетически модифицированные черви с существенно более долгой или короткой продолжительностью жизни. «Мы обнаружили, что дисбаланс протеома наступает раньше и усиливается у короткоживущих червей. В отличие от них, долгоживущие черви справлялись гораздо лучше, и состав их протеома отклонялся от состава молодых животных менее драматично», — говорит Кастури.

Удивительно, но долгоживущие черви активно откладывали избыточные и вредные белки в нерастворимые агрегаты, тем самым снимая нагрузку с растворимого, функционального протеома. Однако, в отличие от агрегатов, найденных у короткоживущих животных, эти отложения были обогащены белками-помощниками — так называемыми шаперонами, — которые, по-видимому, предотвращали токсическое воздействие, обычно оказываемое агрегатами.

«Эти данные демонстрируют, что клетки целенаправленно накапливают богатые шаперонами белковые агрегаты в качестве защитного механизма. Следовательно, агрегаты, по-видимому, являются важной частью здорового старения», — объясняет Кастури. Действительно, известно, что нерастворимые белковые агрегаты также накапливаются в мозге здоровых пожилых людей.

До сих пор исследователи предполагали, что нейродегенерация и деменция вызваны в основном аномальными белками, накапливающимися в агрегатах. Это предположение теперь может быть пересмотрено: «Очевидно, что агрегаты не всегда вредны. Поиск способов концентрировать вредные белки в нерастворимых отложениях может быть полезной стратегией для предотвращения или отсрочки нейродегенеративных заболеваний по мере старения», — комментирует результаты Хартль.