Исследование раскрывает механизм ремоделинга хроматина

Ремоделинг хроматина играет ключевую роль в регуляции генов, влияя на доступность ДНК. Нарушения этого процесса могут приводить к раку и другим заболеваниям.

Чтобы лучше понять механизм ремоделинга, учёные из Детской исследовательской больницы Сент-Джуд использовали криоэлектронную микроскопию (cryo-EM) для получения детальной структуры человеческого ремоделера хроматина в действии.

Исследователи зафиксировали 13 структур, которые в совокупности дают полное представление о работе фермента SNF2H. Эти данные, вероятно, применимы и к другим подобным ферментам. Работа опубликована в Cell Research.

Хроматин состоит из участков ДНК, обёрнутых вокруг белков-гистонов, формируя нуклеосомы. Один из механизмов ремоделинга — «скольжение нуклеосомы» — позволяет «перемещать» нуклеосому для контроля доступа к генам, но его детали были изучены не полностью. Чтобы восполнить этот пробел, Марио Халич, доктор философии, использовал cryo-EM для изучения фермента SNF2H в действии.

«Предыдущие работы обычно фиксировали "замороженные" снимки ремоделера в каком-то состоянии. Здесь же мы смогли визуализировать непрерывное движение фермента при перемещении ДНК на нуклеосоме», — сказал Халич.

Выявление деталей процесса

SNF2H — ключевой фермент в ремоделинге нуклеосом, нарушение работы которого связано с нарушениями развития. Как и другие ремоделеры, SNF2H использует энергию гидролиза АТФ для скольжения нуклеосом. Многочисленные исследования, предоставлявшие снимки SNF2H в разных состояниях, способствовали пониманию процесса. В отличие от них, команда Халича изучала взаимодействие SNF2H с нуклеосомами в присутствии АТФ, фиксируя фермент в действии.

Методичный анализ данных позволил получить 13 различных структур комплекса SNF2H-нуклеосома на различных промежуточных этапах процесса скольжения. Их объединение в пять групп позволило проследить шаги фермента и раскрыть полную динамическую картину скольжения нуклеосом.

Исследователи оценили функциональную важность различных взаимодействий в структуре, вводя специфические мутации и сшивки — искусственные ограничения, фиксирующие белок в определённой форме для проверки значимости конкретных движений для его функции. Эта работа позволила разрешить ранее противоречивые наблюдения и составить полное описание механизма скольжения нуклеосом и его влияния на регуляцию генов.

«Нуклеосомы несут всю генетическую информацию внутри ядра эукариотической клетки. Ремоделеры хроматина помогают клетке получать доступ к этой информации и передавать её», — сказала соавтор Дипшикха Малик, доктор философии. «Изучение механики действия ремоделеров на нуклеосомы важно для понимания того, как экспрессируется наш геном».