Хроматин переключается между состояниями, регулируя работу генов
Исследование физиков из Университета Мэриленда, опубликованное в Science Advances, раскрывает, как динамика хроматина — структуры, в которую упакована ДНК — регулирует экспрессию генов.
С помощью машинного обучения и статистических алгоритмов команда под руководством профессора Арпиты Упадхьяи и старшего исследователя NIH Гордона Хагера обнаружила, что хроматин может переключаться между состояниями с низкой и высокой подвижностью в течение секунд. Состояние с пониженной подвижностью связано с активностью генов.
Транскрипционные факторы (TFs) — белки, которые связываются с определёнными последовательностями ДНК в составе хроматина и включают или выключают гены — демонстрировали ту же подвижность, что и участок хроматина, к которому они были привязаны. В работе изучалась группа TFs, называемых ядерными рецепторами, которые являются мишенями для лекарств от рака груди, простаты и диабета.
«Понимание их базового механизма действия необходимо, чтобы установить основу для понимания того, как эти белки функционируют», — пояснил первый автор работы Каустубх Вагх.
Динамическая модель
Хроматин постоянно движется внутри ядра клетки. Исследователи показали, что он переключается между двумя чётко различимыми состояниями подвижности (состояние 1 — низкая, состояние 2 — высокая). Ранее предполагалось, что разные области ядра имеют фиксированную подвижность хроматина, но работа демонстрирует, что он гораздо более динамичен.
«Мы расширяем эту модель, показывая, что на более длительных временных масштабах полимер хроматина может локально переключаться между двумя состояниями подвижности», — сказала Упадхьяя.
Исследователи обнаружили, что транскрипционно активные TFs предпочитали связываться с хроматином в состоянии 1 (низкая подвижность). Также оказалось, что молекулы TFs в состоянии низкой подвижности связываются с ДНК на более длительное время, что, вероятно, влияет на регуляцию генов.
Поиск цели в океане
Эта работа углубляет понимание динамики хроматина и экспрессии генов. Её рамки планируется использовать для изучения того, как мутации влияют на функцию TFs, что может дать ключ к пониманию развития различных заболеваний.
«Теперь мы можем ответить на вопрос, возникает ли конкретный фенотип болезни из-за того, что TF связывается слишком долго или слишком мало, или же не связывается в правильном состоянии хроматина», — сказал Вагх.
Команда также планирует исследовать, как TFs находят свои цели — специфические последовательности пар оснований ДНК.
«TF, ищущий свой сайт-мишень, подобен поиску единственного плота посреди океана. Это чудо, что это вообще происходит, и мы планируем выяснить, как», — сказала Упадхьяя.