Компьютерное моделирование показало в атомных деталях, как открывается ДНК

Исследователи из Института Хюбрехта в Утрехте (Нидерланды) и Института молекулярной биомедицины Макса Планка в Мюнстере (Германия) использовали компьютерное моделирование, чтобы раскрыть в атомных деталях, как открывается короткий участок ДНК, будучи плотно обёрнутым вокруг белков, упаковывающих наш геном. Эти симуляции дают беспрецедентное понимание механизмов, регулирующих экспрессию генов. Результаты будут опубликованы в PLOS Computational Biology 3 июня.

В каждой клетке тела содержится два метра ДНК. Чтобы вся ДНК поместилась в маленькое ядро клетки, она плотно упакована в структуру, известную как хроматин. Хроматин состоит из повторяющихся структур — нуклеосом. В одной нуклеосоме ДНК обёрнута вокруг 8 белков-гистонов. Плотность упаковки хроматина варьируется в разных участках генома и играет ключевую роль в регуляции экспрессии генов и, следовательно, в производстве белков клеткой.

Переходы от плотно к слабо упакованной ДНК — от закрытого к открытому хроматину — необходимы для преобразования клеток в другой тип. Эти преобразования являются отличительной чертой развития и болезней, а также часто используются в регенеративной терапии. Понимание таких переходов может помочь в изучении заболеваний и оптимизации терапевтических преобразований типов клеток.

Вычислительный наноскоп

Одним из шагов в открытии хроматина является движение ДНК, обёрнутой в нуклеосомы. Как и все молекулярные структуры в клетках, нуклеосомы динамичны. Они двигаются, скручиваются, "дышат", разворачиваются и снова заворачиваются. Визуализировать эти движения экспериментальными методами часто очень сложно. Альтернативой является использование так называемого "вычислительного наноскопа".

Этот термин относится к набору методов компьютерного моделирования, которые позволяют визуализировать движение молекул во времени. За последние годы методы стали настолько точными, что их начали называть вычислительным наноскопом: наблюдение за движением молекул на компьютере аналогично наблюдению под микроскопом очень высокого разрешения.

Дыхание нуклеосом

Ян Уэртас и Влад Кожокару, при поддержке Ханса Шёлера из Института Макса Планка, создали несколько "видео" движения нуклеосом в реальном времени, каждое продолжительностью в одну микросекунду из жизни нуклеосомы. С помощью этих записей они отследили, как нуклеосомы открываются и закрываются в движении, известном как "дыхание нуклеосом".

В своей новой статье в PLOS Computational Biology Уэртас и Кожокару описывают причины этого дыхания. Во-первых, они обнаружили, что порядок расположения строительных блоков ДНК — последовательность ДНК — важен для дыхания нуклеосом. Во-вторых, динамика гистоновых "хвостов" необходима для этого процесса. Эти гистоновые хвосты — гибкие области гистонов, играющие роль в регуляции экспрессии генов. Хотя роль хвостов изучалась интенсивно, мало известно о том, как они влияют на движение отдельных нуклеосом. Своими симуляциями исследователи описали взаимосвязь между гистоновыми хвостами и дыханием нуклеосом в атомных деталях.

Модификации гистонов

"Возможность наблюдать дыхание нуклеосом в компьютерных симуляциях — очень сложная задача. То, что нам удалось это визуализировать, представляет собой большой шаг к моделированию полного спектра динамики нуклеосом, от дыхания до разворачивания. Это также позволяет изучать, как на эти движения влияют модификации гистонов, которые встречаются в разных клетках и регионах нашей ДНК. Наши симуляции показали, что два гистоновых хвоста отвечают за удержание нуклеосомы в закрытом состоянии. Только когда эти гибкие хвосты отодвигались от определённых участков ДНК, нуклеосома могла открыться", — говорит руководитель исследования Влад Кожокару.

Первый автор статьи, недавний выпускник аспирантуры Ян Уэртас, добавляет: "Активный (открытый) и неактивный (закрытый) хроматин содержат разные модификации гистоновых хвостов. Следующий шаг — провести симуляции с такими модификациями. Атомное разрешение моделирования позволит нам точно определить, как каждая модификация влияет на динамику нуклеосом и хроматина".

На пути к пониманию эпигенетики

Все трое исследователей с энтузиазмом смотрят на будущее использования атомистического компьютерного моделирования для понимания механизмов экспрессии генов в развитии и болезнях. "С дальнейшим ростом доступных в мире вычислительных мощностей мы скоро сможем моделировать миллисекунды жизни нуклеосомы со всеми её атомами. Более того, мы сможем регулярно моделировать множественные нуклеосомы, чтобы изучать влияние различных модификаций гистонов на экспрессию генов. Это даст беспрецедентное понимание механизмов, регулирующих экспрессию генов", — заключает Кожокару.