Одно-молекулярная визуализация выявила аномальную динамику связывания ДНК у связанных с раком хроматиновых ремоделеров

Биофизические химики из Национального университета Сингапура (NUS) раскрыли ранее скрытый ландшафт, который управляет внутриклеточной организацией и динамикой хроматиновых ремоделеров SWI/SNF — важного класса белковых комплексов, контролирующих доступ к геному внутри клетки.

Работа опубликована в журнале Nature Communications.

Показав, как эта динамика может нарушаться в мутантных вариантах белков-ремоделеров, связанных с различными видами рака у человека, результаты исследования могут послужить уникальным набором количественных сигнатур для этих связанных с раком мутаций ремоделеров.

Хроматиновые ремоделеры играют ключевую роль в регуляции доступа к ДНК (которая упакована в клетке в хроматин), позволяя протекать другим процессам, взаимодействующим с ДНК. Хотя известно, что мутации в подсемействе ремоделеров SWI/SNF связаны с более чем 20% всех случаев рака у человека, как эти мутации нарушают их взаимодействие с ДНК, что в конечном итоге приводит к раку, остаётся количественно плохо изученным.

Исследовательская группа под руководством доцента Цзыцина Уинстона Чжао использовала передовой метод одно-молекулярной визуализации, чтобы впервые количественно оценить динамику полностью собранного комплекса ремоделера SWI/SNF в живых человеческих клетках, разрешив различные режимы внутриклеточного движения и связывания с ДНК в разных временных масштабах.

Для лучшего понимания пространственной организации этой динамики они также разработали стратегию сверхразрешающего картирования под названием STAR, которая позволила выявить многочисленные наномасштабные «горячие точки» в клеточном ядре, где множественные более долгоживущие события связывания с ДНК предпочтительно кластеризуются, что в конечном итоге приводит к устойчивому продуктивному ремоделированию хроматина в этих сайтах.

Наконец, систематически сравнивая различные мутанты ремоделеров, связанные с разными видами рака, команда выявила мультимодальные изменения в динамике связывания с ДНК, уникальные для каждого мутанта.

Эти результаты устанавливают биофизическую основу для аномальных взаимодействий ремоделер–хроматин при раке и потенциально могут привести к новому набору диагностических маркеров для связанных с раком мутаций ремоделеров.

Профессор Чжао заявил: «Наши результаты дают первые в своём роде количественные данные об организации и динамике этого критического внутриклеточного процесса как в пространстве, так и во времени, раскрывая гораздо более широкий регуляторный ландшафт, чем считалось ранее.

«Подходы, разработанные в нашем исследовании, также позволили нам визуализировать, количественно оценить и картировать широкий спектр других процессов, взаимодействующих с ДНК, и прокладывают путь для дальнейшего изучения последствий in vivo нарушения регуляции ремоделирования хроматина в контексте заболеваний».