Хроматиновые ремоделеры работают непрерывно, чтобы наш геном оставался открытым

Хроматиновые ремоделеры необходимы для удаления нуклеосом с ДНК, чтобы освободить место для связывания транскрипционных факторов и регуляции активности генов. Динамика этого процесса была неясна. Исследователи из группы Дирка Шюбелера показали, что активные регуляторные области подвергаются непрерывным циклам открытия хроматина.

Транскрипционные факторы (ТФ) — это белки, которые включают или выключают определённые гены, связываясь с близлежащей ДНК. Чтобы связаться, ТФ сначала должны найти место на ДНК, которая присутствует в форме хроматина и плотно упакована вокруг нуклеосом. Для этого им требуется помощь хроматиновых ремоделеров. Эти белки способны удалять, сдвигать, вставлять или заменять нуклеосомы, обнажая лежащие в основе последовательности ДНК. «Открытый» хроматин — ключевая черта активных регуляторных областей ДНК.

В новом исследовании учёные из группы Дирка Шюбелера вместе с коллегами из Novartis и FMI изучили динамику процесса открытия хроматина и последующего связывания ТФ. Они исследовали ремоделеры SWI/SNF — группу ферментов, мутации в которых встречаются почти в 25% случаев рака. Исследователи инактивировали эти ремоделеры в эмбриональных стволовых клетках мыши и проанализировали, как со временем менялась доступность хроматина. Они сделали неожиданное наблюдение: уже через несколько минут после ингибирования ремоделеров многие участки генома показали сниженную доступность и связывание ТФ. Это происходило независимо от функции ТФ, однако динамика снижения доступности и связывания различалась для некоторых активирующих или репрессивных ТФ. Как только ингибитор удаляли, истощение нуклеосом, доступность ДНК и экспрессия генов быстро восстанавливались.

Из этих данных исследователи сделали вывод, что удаление нуклеосом ремоделерами и связывание ТФ с хроматином не представляет собой стабильное состояние, а является процессом, который происходит постоянно.

«Локальное открытие хроматина, по-видимому, является частью непрерывного цикла восстановления активных регуляторных областей — процесса, который обычно скрыт при анализе в стационарном состоянии. Это может помочь лучше понять, как мутации в SWI/SNF могут вызывать рак», — говорит постдок Марио Юрларо, первый автор исследования.

Чтобы помочь представить эти ключевые события в клетке, он добавляет:

«Хроматиновые ремоделеры управляют доступом к хроматину в живых клетках. Теперь мы узнали, что этот доступ можно сравнить не с дверью, которая открыта или закрыта, а скорее с вращающейся дверью, постоянно приводимой в движение ремоделерами».