Ключевое семейство регуляторных белков имеет "карманы" для лекарств

Транскрипционные факторы — белки, регулирующие активность генов, взаимодействуя с определёнными последовательностями ДНК, — долгое время игнорировались фармацевтической индустрией из-за сложности разработки лекарств против них. Однако новое исследование учёных из Института медицинских открытий Санфорд Бернем Пребис показало, что ключевая группа транскрипционных факторов, включая несколько перспективных для лечения рака, метаболических и аутоиммунных заболеваний, на самом деле являются "таргетопригодными" ("druggable").

Открытие универсальных "карманов"

Исследователи обнаружили, что по крайней мере семь белков семейства bHLH-PAS имеют структурные полости ("карманы"), в которые могут плотно связываться малые молекулы лекарств. Это позволяет предположить, что все члены этого семейства обладают схожими, но химически различными участками для связывания препаратов.

"Поскольку эти белки служат 'главными регуляторами' целых генетических программ, лекарства против этих мишеней могут оказывать более широкий эффект, чем традиционные препараты, блокирующие отдельные ферменты", — пояснил профессор Фрейдун Растинеджад, старший автор исследования, опубликованного в eLIFE.

Структурный анализ

Учёные впервые определили с помощью рентгеновской кристаллографии структуры белков NPAS1 и NPAS3 в комплексе с их партнёром ARNT. Все они относятся к семейству bHLH-PAS, а NPAS1 и NPAS3 контролируют гены, участвующие в развитии головного и спинного мозга.

Сравнение новых структур с четырьмя другими белками bHLH-PAS (включая ранее изученные HIF-1α и HIF-2α) показало, что у всех семи белков есть два похожих по размеру и архитектурному положению "кармана". Учитывая, что ещё три фактора этого семейства, как известно, взаимодействуют с малыми молекулами, можно сделать вывод, что эти полости — общая черта всего семейства bHLH-PAS.

Потенциал для терапии

Хотя мутации в генах NPAS1 и NPAS3 связаны с расстройствами мозга, включая аутизм, они не являются очевидными мишенями для лекарств, так как их функция наиболее важна в раннем возрасте. Однако модуляция активности других белков bHLH-PAS перспективна для лечения различных заболеваний:

• Блокада HIF-факторов, помогающих клеткам выживать в условиях нехватки кислорода, может остановить рост некоторых видов рака.
• Изменение функции белков CLOCK и BMAL1, синхронизирующих клеточные функции с суточными ритмами, может помочь в лечении метаболических нарушений.
• Арилуглеводородный рецептор (AHR), контролирующий дифференцировку T-клеток, — потенциальная мишень для терапии аутоиммунных заболеваний.

"Тот факт, что белки bHLH-PAS имеют в своей структуре лиганд-связывающие карманы, предполагает, что они регулируются малыми молекулами, естественным образом присутствующими в организме, — добавил Растинеджад. — Это означает, что нам ещё многое предстоит открыть об этих транскрипционных факторах".