Ученые выяснили, как раковые клетки становятся устойчивыми к химиотерапии

Исследователи из Института Скриппса впервые определили структуру белка P-гликопротеина (P-gp), который является одной из главных причин устойчивости раковых клеток к химиотерапевтическим препаратам. Работа опубликована 27 марта 2009 года в журнале Science.

P-gp находится в мембране клеток человека и действует как «привратник», выводя из клетки потенциально вредные агенты. Проблема в том, что он также выводит лекарства, направленные на раковые и ВИЧ-инфицированные клетки.

Решение структуры

Структуру мышиного белка P-gp (на 87% идентичного человеческому) определили с помощью рентгеновской кристаллографии. Белок имеет форму перевернутой буквы «V» или типи с большой внутренней полостью. Внутренняя часть полости выстлана аминокислотами, которые связывают различные вещества.

Эта форма очень похожа на структуру бактериального белка MsbA, что предполагает схожий механизм работы: белок «переворачивается», выбрасывая захваченное вещество из клетки.

Ключевое отличие в том, что полость млекопитающего P-gp содержит гораздо больше гидрофобных и ароматических аминокислот, что объясняет его способность связывать широкий спектр соединений.

Путь к улучшению лекарств

Ученые также получили структуры P-gp, связанного с двумя соединениями-блокаторами. Оказалось, что вещества связываются в одной и той же полости, но с разными аминокислотами.

Это указывает на наличие важного центрального набора аминокислот, которые связывают все субстраты, и дополнительных аминокислот для «тонкой настройки» связывания конкретных лекарств.

Знание структуры полости связывания позволяет не создавать лекарства с нуля, а модифицировать существующие, чтобы они могли «проскользнуть» мимо P-gp внутрь клетки.