Расположение рецепторов в сердце играет ключевую роль в их функции

В сердце существуют два разных подтипа бета-адренорецепторов — бета1 и бета2, которые активируются гормонами стресса адреналином и норадреналином. Оба вызывают самое сильное из известных стимулирование частоты сердечных сокращений и насосной способности сердца. Эти подтипы биохимически очень похожи, но существенно различаются по функциональной и терапевтической значимости.

Оба типа рецепторов могут стимулировать сердце краткосрочно, однако при длительной активации бета1-рецептора возникают эффекты, не характерные для бета2. Бета1-рецептор способен вызывать ряд устойчивых изменений и обладает способностью инициировать — часто вредный — рост клеток сердечной мышцы, активируя различные гены.

Новые исследования учёных из Университетов Вюрцбурга и Эрлангена, Центра молекулярной медицины Макса Дельбрюка Объединения им. Гельмгольца (MDC) в Берлине и Института ISAR Bioscience в Мюнхене-Планегге пролили свет на механизмы, лежащие в основе этих различных эффектов. Результаты работы опубликованы в текущем выпуске журнала Proceedings of the National Academy of Sciences.

Специальные лиганды и новые методы микроскопии

«С помощью флуоресцентного лиганда, синтезированного в Университете Эрлангена, и новых высокочувствительных методов микроскопии мы впервые смогли показать, где эти рецепторы расположены на клетках сердечной мышцы», — объясняет профессор Мартин Лозе из Института фармакологии и токсикологии Вюрцбургского университета им. Юлиуса и Максимилиана (JMU). Он является соавтором исследования вместе с доктором Паоло Аннибале, исполняющим обязанности руководителя лаборатории сигналинга рецепторов MDC. «Эндогенные рецепторы экспрессируются на относительно низком уровне, — поясняет Аннибале. — Для обнаружения их движения потребовалось использовать форму спектроскопии, основанную на анализе минимальных флуктуаций сигнала».

Это показало, что бета1-рецепторы находятся на всей поверхности клеток сердечной мышцы, в то время как бета2-рецепторы обнаруживаются исключительно в специфических структурах этих клеток, называемых Т-трубочками. Эти трубочки, представляющие собой впячивания клеточной поверхности, создают трубчатую сеть, проходящую через всю внутреннюю часть клеток сердечной мышцы. «Одним из направлений исследований нашей команды в MDC является взаимосвязь между функцией рецептора и его внутриклеточной локализацией, — добавляет Аннибале. — Поэтому биофизическая среда Т-трубочек, имеющих изогнутые мембраны, представляет для нас особый интерес».

Не все клетки сердечной мышцы имеют бета1-рецепторы

«Специфическое клеточное расположение бета2-рецепторов объясняет, почему они имеют гораздо более узкий диапазон функциональности, чем бета1-рецепторы, и почему их действие ограничено прямым и краткосрочным стимулированием сердца», — поясняет Лозе. Такая стимуляция опосредуется сигналами, локально ограниченными клеточной мембраной. В то же время активация генов и стимуляция роста клеток происходят посредством более дальнодействующих сигналов, которые могут запускаться только на поверхности клетки, где находятся исключительно бета1-рецепторы.

Ещё одним неожиданным открытием исследования стало то, что не все клетки сердечной мышцы имеют эти рецепторы. «По-видимому, существуют разные типы или состояния клеток сердечной мышцы, поэтому не все клетки реагируют на адреналин», — сказал Лозе. До сих пор считалось, что клетки сердечной мышцы в больших камерах сердца одинаковы.

Новая мишень для терапии сердечной недостаточности

Уже много лет известно, что при хронической сердечной недостаточности в кровотоке циркулирует слишком много адреналина и норадреналина, которые стимулируют сердце до такой степени, что вызывают изменения в сердце и рост его клеток. Это изначально компенсирует сердечную недостаточность, но в долгосрочной перспективе чрезмерный рост повреждает сердце. Поэтому, отчасти на основе более ранних открытий вюрцбургской команды, блокада бета-рецепторов стала общепринятой терапией хронической сердечной недостаточности.

Новые данные теперь показывают, почему бета1-рецепторы играют гораздо большую роль в возникновении этих неблагоприятных эффектов, чем бета2-рецепторы. Бета1-рецепторы локализованы на всей поверхности клетки, что позволяет им оказывать более разнообразное воздействие, чем бета2-рецепторы.

Новые знания о различной локализации и отличных функциональных эффектах бета1- и бета2-рецепторов в сердце могут быть использованы для разработки более эффективных методов лечения хронической сердечной недостаточности. Они будут избирательно ингибировать вредные эффекты бета-рецепторов (такие как рост клеток сердечной мышцы), одновременно активируя полезные эффекты (такие как стимуляция функции сердца).