Как взаимодействие транскрипционных факторов создаёт сердце

Учёные из Институтов Гладстона обнаружили, что три транскрипционных фактора — белки, управляющие экспрессией генов — взаимодействуют друг с другом и с геномом, влияя на формирование сердца у эмбриона. Без этих взаимодействий возникают тяжёлые врождённые пороки сердца. Понимание того, как эти факторы работают вместе, может открыть новые пути для лечения болезней сердца.

Исследование, опубликованное в Cell, впервые показало, как три ключевых для развития сердца транскрипционных фактора — NKX2-5, TBX5 и GATA4 — взаимодействуют на геномном и физическом уровне. Мутации в генах, кодирующих эти белки, связаны с врождёнными пороками сердца.

Эксперименты на эмбрионах и клетках

Исследователи создали эмбрионы мышей, лишённые одного или двух из этих белков:

• Потеря одного фактора приводила к известным порокам сердца.
• Эмбрионы без двух факторов практически не имели сердца, что подчёркивает их важность.

Далее учёные создали кардиомиоциты, лишённые тех же факторов, чтобы изучить влияние их взаимодействия на экспрессию генов. Оказалось, что факторы часто располагаются рядом на геноме и нуждаются друг в друге для связывания с ДНК. В отсутствие одного белка другие факторы могут «сбиваться с пути», связываясь с неправильными участками генома. Это активирует гены, которые должны быть выключены, и, наоборот, «выключает» нужные гены.

«Транскрипционные факторы должны держаться вместе, иначе другой начинает попадать в неприятности», — говорит первый автор Луис Луна-Сурита, PhD. — «Их взаимодействие важно не только для активации определённых генов, но и для того, чтобы удерживать друг друга от связывания в неправильных местах».

Структурный анализ и перспективы

В сотрудничестве с Европейской лабораторией молекулярной биологии (EMBL) учёные создали кристаллическую структуру (3D-модель), показывающую совместное связывание факторов с геномом. Структура показала, что белки не только находятся рядом, но и физически контактируют друг с другом, а ДНК активно опосредует это взаимодействие.

Старший автор Бенуа Брюно, PhD, отмечает важность этих открытий как для врождённых, так и для приобретённых болезней сердца:

«Генные мутации, вызывающие врождённые пороки, снижают уровень этих факторов вдвое, а мы показали, что их дозировка определяет, какие гены включаются или выключаются в клетке. Чем лучше мы понимаем эти транскрипционные факторы, тем ближе мы к лечению болезней сердца».

Коллеги учёных уже используют эти знания для поиска малых молекул, способных влиять на регуляцию генов и обращать вспять некоторые проблемы, вызванные потерей этих транскрипционных факторов.