Вопросы Томасу Рандо: как перезапустить «часы старения» клетка за клеткой

Исследования стволовых клеток вселяют надежду, что регенеративная медицина сможет возвращать органы и ткани пожилых людей в более молодое состояние. Ключ к этому — понимание эпигенетики — химических меток на ДНК и окружающих её белках, которые стабильно меняют активность генов, «включая» или «выключая» их. Эти процессы позволяют клеткам сохранять свою специализацию, но также, по-видимому, играют критическую роль в снижении жизнеспособности клеток при старении.

Томас Рандо, профессор неврологии и директор Glenn Laboratories for the Biology of Aging в Стэнфорде, обсудил перспективы омоложения тканей путём перепрограммирования эпигенетических настроек стволовых клеток внутри них. Он и Ховард Чанг — соавторы обзорной статьи на эту тему, опубликованной 20 января в Cell.

Есть ли в клетках «часы старения»?

Заметные эффекты старения отражают комбинацию изменений внутри клеток и вне их — в крови, жидкостях и внеклеточных структурах. В отличие от запрограммированного развития, мы стареем с разной скоростью. Нет центрального «водителя ритма» старения. «Часы старения» — это метафора для изменений в клетках и тканях со временем.

Старение похоже на постепенное ухудшение функции из-за стрессов: внешних (химикаты, радиация) и внутренних (свободные радикалы). Эти воздействия могут, среди прочего, изменять эпигенетические настройки клетки, что ведёт к изменению паттернов активности генов и снижению общей функциональности клетки.

Можно ли обратить вспять эпигенетические изменения старения?

Хотя некоторые аспекты (например, мутации ДНК) сложно «сбросить», эксперименты показывают, что многие характеристики старых клеток и тканей действительно можно обратить, вернув их в более молодое состояние.

Работа лаборатории Рандо сосредоточена на стволовых клетках и возрастных изменениях, снижающих их способность поддерживать и восстанавливать ткани. Данные свидетельствуют, что некоторые причины старения носят эпигенетический, а не генетический (повреждение генов) характер.

Важно, что клетки и ткани можно омолодить без потери их специфических характеристик: старые мышечные стволовые клетки после омоложения остаются мышечными, а не превращаются в недифференцированные. Это контрастирует с индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками (iPS-клетками), которые можно перепрограммировать в молодые недифференцированные клетки, способные дать начало любым типам клеток.

Почему омоложение тканей через их собственные стволовые клетки лучше?

iPS-клетки и эмбриональные стволовые клетки, способные стать любой клеткой тела, имеют огромный потенциал. Но их нужно тщательно направлять к нужной судьбе. Кроме того, их способность бесконечно делиться создаёт риск образования опухолей.

Вместо этого фокус — на перепрограммировании тканеспецифичных взрослых стволовых клеток (которые производят только мышечные, нервные или кровяные клетки) в более молодое состояние. Это повысит их эффективность в поддержании и восстановлении ткани. Нет риска, что они начнут производить клетки неправильного типа (например, клетки сердца — клетки печени).

Это практичный подход к проблемам старения, когда поддержание тканей и их регенерация после повреждений резко снижаются. Используются клетки, которые уже существуют в ткани, а не iPS или эмбриональные клетки, изначально не имеющие характеристик местных «взрослых» стволовых клеток.

Как факторы крови влияют на старение?

Работы лабораторий Рандо и Тони Виза-Корая показали, что факторы в крови могут ускорять или замедлять старение некоторых тканей, перепрограммируя их стволовые клетки. Это показано для мозга, мышц, печени и крови.

Были идентифицированы «системные факторы» — молекулы в крови, способные перепрограммировать возраст стволовых клеток. Предполагается, что они делают это, изменяя эпигенетические профили клеток.

Теперь, когда есть доказательства, что «возраст» клетки в какой-то степени контролируем, цель — установить биологическое определение возраста клетки (в отличие от хронологического). Учёные начали изучать, какие гены в молодых и старых стволовых клетках находятся в положении «выключено», «слегка включено» или «активно включено».

Может ли это увеличить продолжительность здоровой жизни?

Понимание эпигенетических особенностей, делающих клетку молодой или старой, открывает возможность контролировать возраст клетки, управляя процессами, которые устанавливают и поддерживают эпигенетическое состояние.

Остаётся вопрос: приведёт ли это на уровне клеток к изменениям в продолжительности жизни организма? Пока неизвестно. Но очевидно, что должна быть прямая связь между скоростью старения клеток и скоростью старения организма, в котором они находятся.