Рак теряет чувство времени, чтобы избежать стрессовых реакций клетки
Когда деление клетки (митоз) занимает слишком много времени, это может быть признаком проблем, например, повреждения ДНК или хромосомной нестабильности. Поэтому в клетках существует встроенная система отсчёта времени — путь митотических часов (mitotic stopwatch pathway). Он активируется при затянувшемся митозе и запускает остановку клеточного цикла или даже гибель клетки.
Исследователи из Окинавского института науки и технологий (OIST) обнаружили, что некоторые виды рака могут «терять чувство времени», чтобы избежать клеточных стрессовых ответов. Это открытие может повлиять на разработку новых противораковых терапий.
Исследование, опубликованное в Nature Communications, сосредоточено на белке убиквитин-специфичной протеазе 28 (USP28), который участвует в пути митотических часов. USP28 входит в комплекс, стабилизирующий другой белок — p53, известный супрессор опухолей.
Команда определила молекулярные области USP28, которые формируют ключевые взаимодействия, удерживающие комплекс вместе, и определённые мутации, которые помогают раковым клеткам избежать этого «стоп-сигнала».
Профессор Франц Майтингер, руководитель подразделения пролиферации клеток и редактирования генов в OIST и автор-корреспондент исследования, поясняет: «Клетки всегда должны быть готовы реагировать на повреждения. Они постоянно производят p53 — белок, ключевой для многих путей стрессового ответа, ответственный за остановку клеточного цикла или гибель клетки при достаточной концентрации. Он очень быстро деградирует, поэтому достигает необходимого уровня только при стабилизации, например, при связывании в комплекс. Если эта стабилизация заблокирована, клетки могут продолжать делиться, как это происходит при раке. Наша цель — понять молекулярные основы рака, чтобы помочь будущим методам лечения».
Изучение USP28
Используя комбинацию экспериментальных методов (визуализация живых клеток, отслеживание одиночных клеток) и теоретических (предсказание структуры белков с помощью AlphaFold), команда раскрыла молекулярную основу активности USP28.
«Мы обнаружили, что в связывании участвует C-конец USP28», — говорит доктор Хазрат Белал, первый автор исследования. C-конец — это один из концов белковой цепи, характеризующийся определённой молекулярной группой (карбоксилом).
«Во многих раковых заболеваниях в этой области USP28 есть мутации. Наши исследования показали, что эти мутации нарушают формирование белкового комплекса, что позволяет продолжать деление клеток и пролиферацию раковых клеток».
Понимание митотических часов
Это исследование — последнее в череде работ авторов за последнее десятилетие, посвящённых механизмам пути митотических часов. Однако многие загадки остаются.
«Мы ещё не знаем, как клетки определяют время. Как они понимают, что прошло 30 или 60 минут, и когда нужно запустить митотические часы? — говорит профессор Майтингер. — И как именно выглядит комплекс? У нас есть некоторая структурная информация, но полной картины пока нет».
Разработка антимитотических препаратов
Проливая свет на то, как рак обходит путь митотических часов, исследователи надеются, что эта информация поможет в создании противораковых терапевтических средств.
«Антимитотические агенты, такие как паклитаксел, широко используются для лечения многих солидных опухолей. Раскрывая молекулярные механизмы, контролирующие митотические стрессовые ответы, мы можем способствовать разработке антимитотических терапий следующего поколения и определять, какие агенты наиболее эффективны в конкретных биологических или клинических контекстах».