Воспоминания о митозе: молекулярный механизм, обнаруживающий дефекты при делении клеток, может помочь в лечении рака
Митоз — ключевая фаза клеточного цикла, когда ДНК делится на два идентичных набора хромосом, и клетка разделяется на две дочерние. Иногда происходит неправильное расхождение хромосом, что может привести к заболеваниям, включая рак.
Профессор Франц Мейтингер и доктор Хазрат Белал из Окинавского института науки и технологий с коллегами из Калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружили молекулярный механизм, предотвращающий размножение потенциально опасных клеток, измеряя длительность митоза. Их исследование опубликовано в Science.
Комплекс «митотических часов»
Нормальный митоз длится около 30 минут. При дефектах клетке требуется больше времени на организацию и расхождение хромосом. Эта задержка запускает формирование Mitotic Stopwatch Complex (комплекса «митотических часов»).
«Этот комплекс не образуется при нормальном митозе, только когда он занимает больше времени. Клетки измеряют, сколько времени они проводят в митозе, и используют эту информацию, чтобы понять, насколько хорошо он протекает», — пояснил профессор Мейтингер.
Комплекс начинает формироваться через 30 минут после начала митоза и активируется уже в дочерних клетках после выхода из затянутого деления. Его активация запускает факторы, приводящие к постоянной остановке клеточного цикла или гибели клетки.
Состав и работа комплекса
Комплекс состоит из трёх белков: p53 binding protein 1, USP28 и самого белка p53 (известного супрессора опухолей). Эти белки взаимодействуют только при необычно долгом митозе (>30 минут). Чем дольше митоз, тем больше комплекса образуется, и тем сильнее эффект — остановка цикла или гибель клетки.
Учёные выяснили, что фермент киназа PLK1, активный в нормальном митозе, по неизвестным причинам запускает формирование этого комплекса именно при затянувшемся делении. Образовавшийся комплекс стабилизирует и активирует p53, который затем действует как фактор транскрипции.
«Когда образуется немного комплекса, недостаточно для остановки клеток, он остаётся стабильным даже в клетках-«внучках» и накапливается. Клетки-«внучки» могут помнить умеренно затянутое состояние митоза в клетках-«бабушках»», — заявил профессор Мейтингер.
В то время как митотическая задержка возможна в любой клетке, в нормальных клетках она встречается реже. Этот механизм, вероятно, действует как система наблюдения, удаляющая повреждённые клетки. В раковых клетках митоз часто длительный и нарушенный, но этот путь у них часто неактивен из-за мутаций.
Судьба клеток и методы исследования
Для наблюдения за клеточными путями учёные использовали видеомикроскопию живых клеток в течение трёх дней. Они искусственно продлевали митоз, вводя митотический ингибитор, а затем снимали его, наблюдая за дальнейшей судьбой клеток.
Самой сложной частью было отслеживание отдельных клеток, так как они много двигаются. Каждый эксперимент требовал анализа не менее 160 индивидуальных клеток.
С помощью техники CRISPR-Cas9 учёные отключали определённые гены и изучали влияние на белок p53, обнаружив, что некоторые мутации нарушают его работу.
Потенциальное клиническое применение
Обнаружение «митотических часов» имеет потенциальное клиническое значение. Некоторые виды рака сохраняют активный этот комплекс, что делает их чувствительными к антимитотическим препаратам, нацеленным на деление клеток и уже используемым или разрабатываемым для лечения рака.
«Если бы мы могли определять активность митотических часов в отдельных опухолях, мы могли бы прогнозировать, как эти раковые заболевания отреагируют на лечение антимитотическими препаратами», — заявил профессор Мейтингер.
Исследователи надеются, что их открытие в конечном итоге поможет в лечении некоторых видов рака.