Учёные открыли молекулярный таймер на основе застревающих рибосом

Международная группа учётов, включая молекулярного биолога из МГУ, открыла особый механизм регуляции синтеза белка, названный «молекулярным таймером». Он контролирует количество молекул белка, производимых клеткой, и предотвращает генерацию лишних молекул. При активации лекарствами такой таймер может помочь в борьбе с раковыми опухолями. Исследование опубликовано в Nature.

Генетическая информация из ДНК копируется в молекулы матричной РНК (mRNA), после чего синтезируются белки. Каждая аминокислота белка соответствует трём нуклеотидам (одному триплету) в mRNA. За синтез белка отвечает органелла рибосома. Сигналом к окончанию синтеза служат три стоп-кодона: UGA, UAA и UAG.

mRNA всегда длиннее рамки считывания — участка, несущего информацию о белке. Некодирующие (untranslated) области часто намного больше рамок считывания. Они регулируют жизненный цикл mRNA и её трансляцию (синтез белка). Сбои в регуляции могут приводить к неконтролируемому производству белков, например, при раке.

Изучая регуляцию трансляции mRNA фермента Amd1 (ключевого в синтезе полиаминов), учёные из Университетского колледжа Корка, Гарвардской медицинской школы, МГУ и Университета Юты открыли новый механизм регуляции.

Известно, что рибосомы могут «застревать» на определённых последовательностях mRNA, приостанавливая синтез. Учёные обнаружили сигнал застревания после стоп-кодона рамки считывания Amd1.

Рибосома, достигнув стоп-кодона, с небольшой вероятностью (доли процента) может прочитать его как аминокислоту и продолжить движение, синтезируя более длинный белок. Именно это чтение стоп-кодона оказалось ключом к пониманию механизма.

С помощью рибосомного профилирования (ribosome profiling) и репортёрных конструкций с генами люциферазы и зелёного флуоресцентного белка (GFP) учёные выяснили, что примерно одна из 60 рибосом проходит через стоп-кодон Amd1, но затем застревает на «неправильной» последовательности. Следующая рибосома, прошедшая стоп-кодон, застревает позади неё. Рибосомы выстраиваются в очередь, пока она не достигнет стоп-кодона, после чего производство белка останавливается.

Этот механизм регуляции был назван молекулярным таймером. Он позволяет очень точно регулировать количество синтезированных молекул белка, «выключая» синтез после определённого числа циклов.

Amd1 обладает онкогенными свойствами, и его избыточное производство может приводить к агрессивным метастазирующим опухолям. Если научиться включать таймер, регулирующий его синтез (например, усиливая чтение стоп-кодона), с помощью лекарств, это может стать новым терапевтическим подходом. Некоторые препараты, активирующие чтение стоп-кодона, уже разрабатываются, и один одобрен в Европе для лечения дистрофии Дюшенна.