Ученые нашли ингибиторы, эффективные против фермента коронавируса
Пока разрабатываются первые вакцины против SARS-CoV-2, идут поиски эффективных лекарств для лечения коронавирусных инфекций. Ученые из Германии (Гиссен, Майнц, Вюрцбург) в рамках фундаментального исследования определили потенциальные мишени для разработки препаратов против текущего пандемического вируса и коронавирусов в целом. Среди них — ингибиторы, нацеленные на специфический вирусный фермент.
«Ингибиторы атакуют этот фермент и инактивируют его, что означает, что вирус больше не может размножаться», — пояснила руководитель исследования профессор Таня Ширмайстер из Университета имени Иоганна Гутенберга в Майнце (JGU). «На основе наших выводов можно разработать препараты, эффективные не только против нынешних коронавирусов, но и против тех, что появятся в будущем».
От SARS-CoV к SARS-CoV-2: проверка старых ингибиторов
Исследовательская группа из Института фармацевтических и биомедицинских наук JGU под руководством Т. Ширмайстер сначала сосредоточилась на вирусе, вызвавшем пандемию 2002/2003 годов (SARS-CoV). Тогда они изучили два важных вирусных фермента и разработали ингибитор для одного из них. В текущем исследовании был применен тот же подход.
«Поскольку в SARS-CoV-2 присутствуют гомологичные ферменты, мы протестировали наши старые ингибиторы на этих ферментах и на самом вирусе», — сказала Ширмайстер. Эти ферменты — протеазы, необходимые вирусу для размножения. Если эти протеолитические ферменты ингибированы, вирусы не могут реплицироваться.
Открытие структур протеаз и поиск ингибиторов
Первоочередной задачей было определение структуры протеаз. С помощью компьютерных программ исследователи затем идентифицировали вещества, подходящие для этих структур. Команда из Майнца сотрудничала со специалистами по компьютерному дизайну лекарств (CADD) под руководством профессора Кристофа Зотриффера из Вюрцбургского университета.
Многообещающие кандидаты были затем синтезированы и протестированы в JGU. «Потенциальные ингибиторы сначала проектируются "на чертежной доске", затем мы определяем, насколько они эффективны», — объяснила Ширмайстер. Ее группа протестировала около 40–45 различных соединений против SARS-CoV-2, включая все предыдущие ингибиторы, уже использовавшиеся против SARS-CoV. «Мы также синтезировали вещества, которые, как мы ожидали, не будут эффективны. Это позволило нам проверить достоверность данных, предоставленных компьютерными моделями».
Многоэтапный процесс тестирования
Тесты сначала проводились на мишени — папаин-подобной протеазе, необходимой для размножения вирусов. Однако положительный результат на ферменте не обязательно означает, что ингибитор также останавливает репликацию вируса. Следующим шагом было его применение против самого вируса. Если и этот результат положителен, необходимо оценить потенциальную токсичность вещества, чтобы убедиться, что инфицированные вирусом клетки не повреждаются.
Помимо команд медицинских химиков из Майнца и Вюрцбурга, в многоэтапном процессе участвовали вирусологи под руководством профессора Джона Цибура из Гиссенского университета.
Результаты и перспективы
Исследование, опубликованное в журнале ChemMedChem, показывает, что непептидные молекулы могут ингибировать целевые ферменты и также оказывать противовирусное действие.
Исследователи предполагают, что идентифицированные ингибиторы могут сыграть еще большую роль. «Они представляют собой отправную точку для дальнейших исследований пан-коронавирусных ингибиторов благодаря сходству протеаз этих вирусов», — заявила Таня Ширмайстер. «Это может привести к открытию широко действующих противовирусных средств, эффективных против ранее известных и вновь возникающих коронавирусов».
Благодаря своей работе сотрудники также получили более глубокое понимание механизмов связывания ингибиторов с ферментами.