Новый инструмент для картирования специфичности протеаз может улучшить лечение диабета и ожирения
Исследователи из FMI разработали новый инструмент, который показывает, как протеазы — ферменты, обрабатывающие белки — разрезают свои мишени. Это открытие дает новое представление о высокой избирательности протеаз, которые ранее считались неразборчивыми деградаторами. Работа может изменить подход к дизайну лекарств, особенно для лечения диабета и ожирения, позволяя создавать более стабильные и целенаправленные препараты.
Исследователи из лаборатории Гроссханса в FMI создали новую методику qPISA (quantitative Protease specificity Inference from Substrate Analysis). Она позволяет глубже понять протеазы — класс ферментов, обрабатывающих белки.
Ведущий автор исследования Хельге Гроссханс отмечает, что, хотя протеазы часто считают неразборчивыми деградаторами, многие из них демонстрируют замечательную специфичность, нацеливаясь только на определенные белки. Работа опубликована в журнале Molecular Systems Biology.
Метод qPISA позволяет идентифицировать специфические паттерны или "мотивы расщепления" в белках, на которые нацелены протеазы. Понимание этих мотивов может помочь в разработке лекарств, которые либо усиливают, либо подавляют активность протеазы в зависимости от потребности.
Исследователи сосредоточились на ферменте DPP4, который у человека играет ключевую роль в регуляции уровня сахара в крови. DPP4 делает это, расщепляя пептидный гормон GLP-1. Препараты, ингибирующие DPP4 или имитирующие GLP-1, уже широко используются для лечения диабета 2-го типа и ожирения.
Используя qPISA, команда смогла предсказать стабильность (или период полураспада) белковых мишеней DPP4. Эти знания позволили им изучить способы модификации GLP-1 для продления его активности без потери эффективности. Это значительный шаг вперед в потенциальном улучшении лечения диабета и ожирения за счет повышения стабильности GLP-1 в организме.
Команда также исследовала родственный фермент DPF-3 из червя Caenorhabditis elegans. С помощью криоэлектронной микроскопии они определили структуру DPF-3 и обнаружили, что он имеет значительное сходство с человеческим DPP4. Однако анализ с помощью qPISA выявил у DPF-3 отличную сигнатуру специфичности, возникающую из-за сложных взаимодействий протеазы с субстратом.
Эта работа, по словам Гроссханса, "углубляет наше понимание избирательности протеаз и потенциально может привести к созданию более эффективных и долговременных методов лечения диабета 2-го типа и ожирения".