Визуализация грибковых инфекций в глубоких тканях живого организма показывает, что метаболизм пролина способствует вирулентности

Международная команда ученых впервые успешно применила двухфотонную интравитальную микроскопию (IVM) для визуализации динамики грибковой инфекции в почке живого организма. Исследование, опубликованное в PLoS Pathogens, показывает, что оппортунистический патоген человека Candida albicans нуждается в способности метаболизировать аминокислоту пролин, получаемую от хозяина, для развития вирулентных инфекций.

• C. albicans внесен ВОЗ в список грибковых патогенов "критического приоритета". В норме это комменсал, но при иммунодефиците он может вызывать смертельные системные инфекции.
• Ключевой фактор вирулентности — переход клеток из дрожжеподобной формы в нитевидную гифальную. Известно, что пролин индуцирует этот переход, а также может служить для гриба основным источником энергии в митохондриях.
• Оказалось, что пролин важен и для других патогенных видов Candida, включая устойчивый к лекарствам C. auris. Его катаболизм дает почти столько же энергии (АТФ), сколько и глюкоза.
• Во всех использованных моделях инфекции (искусственная кожа, цельная кровь, модели на животных) штаммы, неспособные метаболизировать пролин, показали значительно сниженную вирулентность и ослабленную способность к морфологическим переходам.
• Пролин в изобилии присутствует в белках внеклеточного матрикса (например, коллагене) и высвобождается при повреждении тканей.
• Удивительное открытие: для клеток, неспособных катаболизировать пролин, он оказался токсичным.
• Почка — основной орган-мишень при системном кандидозе. В модели на мышах клетки C. albicans, лишенные фермента Put2 (P5C-дегидрогеназа), ключевого для утилизации пролина, были менее инвазивны, а зараженные ими мыши болели легче или оставались здоровыми.
• С помощью IVM ученые в реальном времени визуализировали, как в почке живого хозяина клетки дикого типа образуют гифы, а put2-/- мутанты — нет. Этот метод позволяет наблюдать динамические процессы в физиологическом контексте на недоступной для обычной микроскопии глубине.

"IVM — это действительно прорыв, позволяющий визуализировать динамический процесс в органах в их неповрежденном физиологическом контексте", — говорит соавтор работы д-р Кристиане Пойкерт.

Будущие исследования будут направлены на создание репортерных штаммов для прямой визуализации утилизации пролина в почке и применение IVM к другим видам Candida, чтобы выяснить, является ли адаптированный к хозяину метаболизм пролина общей чертой опасных оппортунистических грибковых патогенов.