Как смертоносный грибок обходит иммунную систему
Новое исследование Университета Торонто заставляет ученых пересмотреть представления о том, как смертельный грибок Candida albicans растет и убивает иммунные клетки. Работа указывает на новый подход к терапии одной из самых частых причин грибковых инфекций кровотока.
Ранее считалось, что Candida albicans распространяется, меняя форму с одиночной круглой клетки на длинные нити (филаменты). Предполагалось, что это изменение позволяет грибку перемещаться в кровотоке, проникать в ткани и разрушать иммунные клетки.
Однако новое исследование, опубликованное в Nature Communications, показывает, что гибель иммунных клеток, которые должны убивать грибок, запускают специфические сахара на его поверхности.
«Дело не в самом изменении формы, а в том, что происходит вместе с ним, — говорит профессор Лия Коуэн, ведущий автор исследования. — Добавление гликозилированных белков (белков с присоединенным сахаром) изменяет поверхность грибковых клеток».
Ученые обнаружили, что Candida albicans может убивать иммунные клетки даже после гибели своих клеток. Они позволили макрофагам (иммунным клеткам) поглотить грибок, а через час извлекли грибковые клетки из макрофагов. Затем они подвергли новые макрофаги воздействию как «побывавших внутри» грибковых клеток, так и нетронутых.
«Грибковые клетки, которые никогда не были внутри макрофагов, не могли убить свежие макрофаги, а те, что побывали внутри, убивали их эффективно», — отмечает Коуэн. Это стало ключом. Ученые предположили, что превращающее грибок в убийцу изменение, вероятно, находится на его поверхности, поскольку мертвые клетки не имеют активных внутренних процессов.
Затем исследователи использовали фермент Endo H, чтобы «отрезать» сахара от гликозилированных белков на поверхности мертвых грибковых клеток. Это изменение полностью заблокировало способность грибка убивать — что указывает на новую потенциальную стратегию терапии.
Грибки ежегодно убивают более 1,5 миллиона человек в мире. В США на грибки Candida приходится почти 90% внутрибольничных грибковых инфекций, а в Канаде они являются третьей по частоте причиной инфекций кровотока в отделениях интенсивной терапии. Более 40% людей с системной инфекцией Candida albicans умирают.
Терапия, нацеленная на способность грибка обманывать иммунную систему, перспективна, поскольку может минимизировать воздействие на здоровые микробы и избежать развития лекарственной устойчивости.
Кроме того, разработке некоторых противогрибковых препаратов (включая один в лаборатории Коуэн) мешает то, что их белки-мишени присутствуют и у грибов, и у человека. «Если вы разрабатываете препарат, нацеленный на что-то, что есть только у грибов, у него меньше вероятность побочных эффектов у человека», — поясняет Коуэн.
В своем исследовании Коуэн использовала обширную библиотеку мутантов Candida albicans, которую недавно сделала публичной фармацевтическая компания Merck. Библиотека позволила протестировать функцию почти всех генов в геноме грибка, тогда как раньше можно было проверить лишь 10%.
Ученые использовали библиотеку для первого полногеномного анализа способности грибка менять форму и расти. Они обнаружили более 800 регуляторов этого процесса, о чем также сообщили в публикации.
«Это здорово, потому что у нас теперь масса новой биологии для изучения, сотни возможных мишеней для лекарств и новое понимание того, как грибковые патогены взаимодействуют с иммунной системой», — заключает Коуэн.