Ученые выяснили, почему ключевой препарат от туберкулеза работает против устойчивых штаммов

Исследование Rutgers Health раскрыло, почему относительно новый антибиотик от туберкулеза (ТБ) эффективен против мультирезистентных штаммов, что может вдохновить на создание улучшенных методов лечения и стратегий разработки лекарств.

Ученые из Rutgers New Jersey Medical School и других институтов обнаружили, что дефицит критического фермента делает бактерии туберкулеза, устойчивые к старым антибиотикам, более уязвимыми к новому антибиотику бедаквилину. Результаты опубликованы в журнале Nature Communications.

"Понимание того, как работает препарат, может помочь нам разрабатывать новые молекулы, которые работают лучше и предотвращают развитие устойчивости у бактерий", — сказал Джейсон Янг, старший автор исследования.

Туберкулез остается одним из самых смертоносных инфекционных заболеваний в мире, ежегодно унося более 1,5 миллиона жизней. Мультирезистентный ТБ, определяемый как устойчивый как минимум к двум препаратам первого ряда, представляет растущую угрозу для глобальных усилий по борьбе с ТБ.

Одобренный в 2012 году Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), бедаквилин стал первым новым препаратом от ТБ за более чем 40 лет. Он хорошо работает против мультирезистентных штаммов ТБ, но механизмы его эффективности до конца не были понятны.

Исследователи изучили как клинические изоляты, так и лабораторные штаммы Mycobacterium tuberculosis. Они использовали системно-биологический подход, сочетая генетические исследования, РНК-секвенирование и метаболическое моделирование.

Они обнаружили, что дефицит фермента каталаза-пероксидаза, кодируемого геном katG, делает лекарственно-устойчивый ТБ более восприимчивым к бедаквилину. Мутации в katG являются наиболее частой причиной устойчивости к изониазиду, препарату первого ряда от ТБ.

Этот дефицит каталазы приводит к нескольким изменениям, которые делают бактерии более уязвимыми к новому препарату:

• Повышает накопление активных форм кислорода и восприимчивость к повреждению ДНК.
• Меняет транскрипционные программы, регулирующие биологию бактерий.
• Подавляет несколько биосинтетических путей.

"Мы обнаружили некоторые ранее не описанные механизмы. Мы показываем, что это разные виды уязвимостей в биологии или физиологии ТБ, которые возникают именно при лекарственно-устойчивом ТБ", — сказал Янг.

Исследование также выявило потенциальные возможности для перепрофилирования существующих препаратов. Ученые обнаружили, что триметоприм и сульфаметоксазол, антибиотики для лечения других заболеваний, также эффективны против устойчивых штаммов ТБ с дефицитом каталазы.

Понимание этих уязвимостей может вдохновить на стратегии повышения эффективности бедаквилина, потенциально позволяя снизить дозы или сократить сроки лечения. Это также может направить разработку новых препаратов или комбинаций.

"Мы можем предотвратить устойчивость, разрабатывая другие препараты, которые заставляют бедаквилин работать лучше", — сказал Янг. Например, комбинация бедаквилина с изониазидом, по-видимому, предотвращала развитие устойчивости к любому из препаратов.

В перспективе команда развивает несколько направлений исследований на основе этих выводов:

• Разработка инструментов машинного обучения для понимания других изменений в биологии ТБ, вызванных другими видами лекарственной устойчивости.
• Экстраполяция этих моделей из лабораторных условий непосредственно на пациентов и клинические штаммы, что потенциально может привести к персонализированному подходу в лечении ТБ.
• Разработка инструментов синтетической биологии для изучения того, как ТБ развивает лекарственную устойчивость, и как нацелиться на этот процесс, чтобы предотвратить устойчивость к бедаквилину и новым препаратам.