Система позиционной информации для формирования конечностей
Исследователи из Национального центра кардиоваскулярных исследований (CNIC) открыли систему, которая сообщает клеткам информацию об их положении в развивающихся органах. Эта система, изученная на примере зачатков конечностей, указывает клеткам, какую анатомическую структуру им нужно сформировать. Работа, опубликованная в Science Advances, показывает, что сбой в этой системе вызывает врождённые пороки развития и может частично объяснять эффект талидомида — препарата, противопоказанного при беременности из-за его способности вызывать дефекты конечностей.
Как клетки «узнают» своё место
По словам координатора исследования доктора Мигеля Торреса, понимание того, как клетки определяют, какие органы и структуры им формировать в каждой точке эмбриона, — одна из ключевых задач в этой области. Систему можно сравнить с GPS: внешний сигнал (спутник) интерпретируется устройством (телефоном). В биологии позиционная информация запускает в каждой клетке уникальный план развития для её местоположения.
Молекулярный механизм
Исследовательская группа CNIC совместно с коллегами из Национальных институтов здоровья США (NIH) обнаружила, что сигналом, сообщающим клеткам их позицию на проксимодистальной оси зачатка конечности, является фактор роста FGF.
- Источник сигнала: Молекулы FGF производятся исключительно небольшой группой клеток на дистальном кончике зачатка конечности (самом удалённом от туловища).
- Градиент сигнала: Сила сигнала, получаемого клеткой, зависит от её близости к этим клеткам. Чем дистальнее клетка, тем сильнее сигнал FGF она получает, и наоборот.
- Интерпретатор сигнала: Молекулой, которая в клетках-рецепторах интерпретирует сигнал FGF, является транскрипционный фактор Meis. Он распределён в виде линейного градиента: его много в проксимальных клетках (ближе к туловищу), и его количество постепенно уменьшается в более дистальных позициях. Таким образом, количество Meis в клетке отражает полученную дозу FGF и маркирует её положение на оси.
От сигнала к структуре
Транскрипционный фактор Meis регулирует работу генома, включая и выключая определённые группы генов, включая Hox-гены, в зависимости от позиции клетки.
- Клетки, получившие «проксимальную» инструкцию (мало FGF, много Meis), запрограммированы формировать плечо.
- Клетки с «дистальной» инструкцией (много FGF, мало Meis) — кисть.
- Клетки в промежуточных позициях формируют плечевую кость, локоть или предплечье.
Значение для медицины
Эта система необходима для правильного формирования конечностей. Её нарушение помогает понять происхождение фокомелии — врождённого порока, при котором развиваются только кисти и стопы, а остальные части конечности отсутствуют.
- В эксперименте устранение сигналинга FGF-Meis привело к тому, что все клетки зачатка получили неверную «дистальную» инструкцию, что и вызвало фокомелию.
- Это открытие может объяснить механизм действия талидомида. Предыдущие исследования показали, что Meis является одной из мишеней этого препарата.
Выводы работы устанавливают новую модель формирования проксимодистальной идентичности в развивающейся конечности позвоночных и предоставляют молекулярный механизм для интерпретации градиентов FGF при осевом паттернировании эмбрионов.