Непредвиденные последствия создания первого в мире полусинтетического организма

В 2014 году внедрение двух искусственных букв генетического кода в ДНК Escherichia coli сделало эту бактерию первым в мире стабильным полусинтетическим организмом.

Модификация должна была продемонстрировать возможность создания организмов, способных включать и реплицировать искусственную пару оснований для будущего биосинтеза новых белков. Однако новое исследование показало, что искусственная пара оснований имеет непредвиденное последствие для живых клеток: фототоксичность. Искусственные основания делают живые клетки более уязвимыми к повреждениям от малых доз солнечного света и стандартных люминесцентных ламп, что приводит к значительному снижению выживаемости и роста клеток.

Исследование «Непредвиденные последствия расширения генетического алфавита» опубликовано в Journal of the American Chemical Society группой учёных под руководством Карлоса Э. Креспо-Эрнандеса из Университета Кейс Вестерн Резерв.

«Наша работа ясно предостерегает учёных, что при расширении генетического алфавита необходимо соблюдать осторожность, особенно если синтетические организмы могут подвергаться воздействию света — факт, до сих пор игнорировавшийся», — заявил Креспо-Эрнандес.

Искусственная пара оснований состоит из двух нуклеозидов (нуклеотидов без фосфатной группы) под названием d5SICS и dNaM. Их химическая структура отличается от природных нуклеозидов (аденина, гуанина, тимина и цитозина). Искусственные нуклеозиды сильно поглощают свет в ближней видимой области (чуть ниже 400 нм), тогда как природные — в области более высоких энергий (длина волны менее 300 нм).

Повседневное освещение (солнечный свет, достигающий поверхности Земли, и люминесцентные лампы) содержит гораздо больше света в ближней видимой области, чем в ультрафиолетовом диапазоне.

В эксперименте с живыми раковыми клетками кожи человека (клетками эпидермоидной карциномы) учёные обнаружили:

• Клетки без искусственного нуклеозида d5SICS и клетки с ним, но без облучения, не пострадали.
• Клетки, содержащие d5SICS и кратковременно облучённые светом ближней видимой области, показали существенное снижение пролиферации. Искусственный нуклеозид фотосенсибилизировал клетки, вызвав фотохимическое повреждение.

Вероятный механизм повреждения — образование реактивных форм кислорода (ROS) внутри клеток при облучении. Клетки с искусственным нуклеозидом демонстрировали гораздо более высокий уровень ROS при воздействии света, чем необработанные клетки.

Результаты иллюстрируют сложность и далеко идущие последствия даже небольшой модификации генетического кода организма.

Однако непредвиденные последствия могут быть полезными при контролируемом использовании. В настоящее время исследуется возможность применения фототоксичности искусственного нуклеозида d5SICS для топической фотодинамической терапии рака.

Исследование поддержано грантами Программы CAREER Национального научного фонда (CHE-1255084 и CHE-1539808).