Один электрон может стать ключом к созданию лекарств, восстанавливающих ДНК после солнечных ожогов
Исследователи, почти десять лет изучавшие процесс восстановления повреждённой солнцем ДНК ферментом, наконец детально воспроизвели и зафиксировали его в лаборатории.
Наблюдения опровергли фундаментальные представления о том, как ключевые биологические молекулы распадаются при восстановлении солнечных ожогов. Это знание может в будущем привести к созданию лекарств или даже кремов, способных заживлять такие повреждения у людей.
В Proceedings of the National Academy of Sciences исследователи из Университета штата Огайо и их коллеги подтвердили ранее известные данные о ферменте фотолиазе. Он естественным образом вырабатывается в клетках растений и некоторых животных, но отсутствует у млекопитающих, включая человека. Фермент восстанавливает ДНК, разрывая повреждённый участок в двух местах и возвращая ему исходную, неповреждённую форму.
Однако фермент не разрывает повреждение в двух местах одновременно, как предполагали предыдущие теоретические расчёты. Новое исследование показало, что это двухэтапный процесс, при котором один электрон проходит через молекулу ДНК по извилистому маршруту от одного места разрыва к другому.
Исследование возглавил Дунпин Чжун, профессор физики, химии и биохимии из Университета штата Огайо.
Команда буквально «осветила» процесс в лаборатории, используя лазер со стробоскопическим эффектом для сверхбыстрых измерений действия фермента.
То, что они увидели, их удивило.
Два ключевых места химических связей разрывались один за другим: первый — за несколько триллионных долей секунды, следующий — после задержки в 90 триллионных долей секунды.
Причина? Единственный электрон, выброшенный ферментом (источник энергии для разрыва), требовал времени и энергии, чтобы переместиться от одного места разрыва к другому, «просачиваясь» вдоль внешнего края кольцеобразного повреждения.
Как объяснил Чжун, для фермента этот «длинный путь» оказался наиболее эффективным способом для выполнения работы электроном.
«Ферменту нужно ввести электрон в повреждённую ДНК — но как? Есть два пути. Один — прямой прыжок электрона от фермента через кольцо с одной стороны на другую, это короткое расстояние. Но вместо этого электрон выбирает живописный маршрут. Мы обнаружили, что на этом пути есть другая молекула, которая действует как мост, ускоряя поток электрона, и таким образом длинный маршрут фактически занимает меньше времени».
Теперь, когда механизм работы фермента раскрыт, исследователи надеются, что это знание позволит другим создать синтетическую фотолиазу для лекарств или кремов, восстанавливающих ДНК.
Ультрафиолет (UV) повреждает ДНК, возбуждая атомы в её молекуле и вызывая образование случайных связей между ними. Эта связь называется фотоповреждением (photo-lesion) и может привести к молекулярному повреждению, называемому димером. Димеры препятствуют правильной репликации ДНК и вызывают генетические мутации, ведущие к таким заболеваниям, как рак.
Изучаемый димер называется циклобутановым пиримидиновым димером и имеет форму кольца, выступающего сбоку от ДНК.
У организмов, которым повезло иметь фотолиазу в своих клетках, фермент поглощает энергию видимого света (а именно синего света), чтобы выстрелить электроном в циклобутановое кольцо и разорвать его. Результат — идеально восстановленная цепь ДНК.
Вот почему насекомые, рыбы, птицы, амфибии, сумчатые и даже бактерии, вирусы и дрожжи, несущие фотолиазу, защищены от вызывающих рак УФ-лучей солнца. В то же время люди и все другие млекопитающие лишены этого фермента и поэтому особенно уязвимы к УФ-излучению.
Синтетическая форма фотолиазы могла бы компенсировать наш ферментативный недостаток. Но группа Чжуна оставит это открытие другим исследователям; теперь они сосредоточились на фоторецепторах — белках, которые поглощают свет и инициируют сигнализацию для многих биологических функций.