Учёные определили, как окружающая среда способствует развитию ряда заболеваний человека

Исследователи из Национальных институтов здоровья (NIH) с помощью новой методики визуализации обнаружили, что биологический механизм, строящий ДНК, может встраивать в цепь ДНК молекулы, повреждённые в результате воздействия окружающей среды. Эти повреждённые молекулы запускают гибель клеток, которая лежит в основе некоторых заболеваний человека. Работа, опубликованная 17 ноября в журнале Nature, даёт возможное объяснение тому, как один из типов повреждения ДНК может приводить к раку, диабету, гипертонии, сердечно-сосудистым и лёгочным заболеваниям, а также болезни Альцгеймера.

Исследователи из Национального института наук об окружающей среде (NIEHS) использовали рентгеновскую кристаллографию с временны́м разрешением, чтобы установить, что ДНК-полимераза — фермент, ответственный за сборку нуклеотидов (строительных блоков ДНК), — встраивает в цепь ДНК нуклеотиды с особым типом повреждения.

Старший исследователь NIEHS Сэмюэл Уилсон пояснил, что повреждение вызвано окислительным стрессом (образованием свободных кислородных радикалов) в ответ на факторы окружающей среды: ультрафиолетовое излучение, диету и химические соединения в красках, пластиках и других потребительских товарах. Учёные подозревали, что ДНК-полимераза встраивает нуклеотиды, повреждённые из-за наличия дополнительного атома кислорода.

"Когда один из таких окисленных нуклеотидов помещается в цепь ДНК, он не может спариться с противоположным нуклеотидом, как обычно, что оставляет брешь в ДНК", — сказал Уилсон. — "До этой статьи никто не видел, как полимераза это делает, и не понимал последствий".

Уилсон и его коллеги наблюдали процесс в реальном времени, формируя кристаллические комплексы из ДНК, полимеразы и окисленных нуклеотидов и делая "снимки" в разные моменты времени. Процедура не только раскрыла стадии встраивания нуклеотида, но и показала, что новая ДНК останавливала работу ремонтной машинерии, не давая ей заделать брешь. Эта трещина в ДНК препятствовала дальнейшей репарации и репликации или вызывала немедленный двухцепочечный разрыв.

"Повреждённый участок нуклеотида подобен отсутствующей доске на железнодорожном пути", — сказал Уилсон. — "Когда локомотив наезжает на него, поезд сходит с рельсов, и все вагоны сталкиваются".

Большое количество таких "заторов" и двухцепочечных разрывов смертельно для клетки и служит отправной точкой для развития болезни. Однако это может быть полезным, если вы пытаетесь уничтожить раковую клетку.

"Одна из характеристик раковых клеток заключается в том, что у них, как правило, больше окислительного стресса, чем у нормальных клеток", — сказал ведущий автор статьи Брет Фройденталь. — "Раковые клетки решают эту проблему, используя фермент, который удаляет окисленные нуклеотиды, иначе встраиваемые в геном ДНК-полимеразами. Исследования других групп показали, что если ингибировать этот фермент, можно избирательно убивать раковые клетки".

Уилсон и Фройденталь подчеркнули, что количество окисленных нуклеотидов в клеточном "пуле" обычно находится под жёстким контролем. Но если они накапливаются и начинают превосходить по числу неповреждённые нуклеотиды, ДНК-полимераза добавляет их в цепь всё больше. Молекулы, ингибирующие окисление, известные как антиоксиданты, снижают уровень окисленных нуклеотидов и могут помочь предотвратить некоторые заболевания.