Саморегуляция фермента с критическими клеточными функциями

Исследовательская группа профессора Кэти Гулд использовала междисциплинарный подход, включая структурную биологию, биохимию и молекулярную биологию, для изучения регуляции семейства ферментов CK1. Работа, опубликованная в Molecular Cell, была проведена под руководством постдока Сьерры Куллати в сотрудничестве с учеными из Университета Гёте, Консорциума структурной геномики (Франкфурт, Германия) и Гарвардского университета.

Ферменты CK1 — это семейство мультифункциональных киназ, которые могут фосфорилировать другие белки. Они критически важны для нескольких клеточных функций, включая репарацию ДНК, эндоцитоз и передачу сигналов митотического чекпойнта. Регуляция CK1 исключительно важна, так как их дисфункция способствует развитию ряда состояний, включая рак, нейродегенеративные заболевания и нарушения сна.

У млекопитающих есть семь ферментов CK1, выполняющих разные функции, но их каталитический домен (регион, ответственный за фосфорилирование) высококонсервативен. Исследователи обнаружили, что одним из механизмов регуляции активности CK1 является самофосфорилирование консервативного аминокислотного остатка в его каталитическом домене.

Было установлено, что фосфорилирование в этом сайте изменяет субстратную специфичность ферментов CK1. Это определяет, какие именно белки будут фосфорилированы киназами CK1 и, как следствие, какие клеточные пути будут активированы. В целом, фосфорилированное состояние ферментов CK1 контролирует их функцию (или дисфункцию) в клетке. Определение путей, контролируемых фосфорилированными и нефосфорилированными состояниями ферментов, — это шаг к разработке более эффективных методов лечения заболеваний, вызванных их дисфункцией, с меньшими побочными эффектами.

В дальнейшем исследователи планируют:

• Определить другие сайты самофосфорилирования CK1 и изучить регулируемые ими пути (например, несколько потенциальных сайтов, сгруппированных на одном конце белка).
• Исследовать, как обнаруженные сайты фосфорилирования работают вместе, обеспечивая дополнительный контроль в различных клеточных условиях, таких как клеточный стресс.