Учёные открыли новый механизм регуляции важного белка

Протеинкиназа A (PKA) — важный сигнальный фермент, который присутствует во всём организме и участвует во многих клеточных процессах. Считалось, что она всесторонне изучена, но учёные из Центра молекулярной медицины имени Макса Дельбрюка (MDC) обнаружили новый уровень регуляции PKA и опубликовали результаты в Nature Communications.

Исследовательская группа MDC под руководством доктора Оливера Рокса изучает механизмы, контролирующие перестройку клеточного скелета. Во время скрининга белков, участвующих в этом процессе, учёные сделали интересное открытие: они заметили, что один из белков связывается с каталитической субъединицей PKA. «Мы были удивлены, обнаружив каталитическую субъединицу PKA, потому что обычно контроль этого пути осуществляется через регуляторную субъединицу», — говорит исследователь.

В классической модели регуляции PKA регуляторные субъединицы присоединяются к каталитическим и блокируют передачу сигналов. Они высвобождают каталитические субъединицы только тогда, когда клетка получает сигнал, повышающий уровень клеточного химического вещества цАМФ (cAMP). цАМФ связывается с регуляторными субъединицами и заставляет их освободить каталитические.

В ходе скрининга каталитическая субъединица PKA (PKAC) связывалась с белком ARHGAP36. В рамках своей докторской диссертации в лаборатории доктора Рокса Ребекка Экклс исследовала, как ARHGAP36 взаимодействует с PKAC. Она работала с другими учёными из MDC, Берлинского института здоровья (BIH), а также с партнёрами из Ливерпульского университета. Экклс обнаружила, что ARHGAP36 может отключать PKAC двумя способами:

1. Связываясь с ним и блокируя его действие.
2. Направляя его по пути к одному из клеточных центров деградации.

Задача PKA в клетке — передавать сигналы, что каталитическая субъединица делает с помощью киназной активности: киназы присоединяют молекулу фосфата к своим белкам-мишеням (субстратам). ARHGAP36 препятствует связыванию PKAC со своими субстратами, подобно тому, как ключ, застрявший в замке, мешает открыть дверь.

Поскольку PKA присутствует почти во всех тканях, исследователи хотели выяснить, где и когда она ингибируется ARHGAP36. «ARGAP36 — сильный ингибитор, поэтому вы не захотите, чтобы он отключал PKA повсюду», — объясняет Рокс. Он и его команда обнаружили, что ARHGAP36 присутствует не во всех клетках и не постоянно. Его экспрессия довольно ограничена, например, эмбриональными мышечными клетками.

Аномально высокие уровни ARHGAP36 также обнаружены по крайней мере в одном из четырёх подтипов медуллобластомы — наиболее распространённой опухоли головного мозга у детей, а также в нейробластоме, ещё одной частой опухоли нервной системы у детей. Точная биологическая роль ARHGAP36 ещё не понята, но он может играть роль в развитии мышц и прогрессировании некоторых опухолей. Например, изменения в передаче сигналов PKA могут влиять на рост опухоли при многих типах рака.

Понимание того, как контролируются сигнальные пути, также может быть полезным в разработке лекарств, поскольку открывает возможности для косвенного регулирования белков и, следовательно, блокирования ферментов, которыми в противном случае трудно управлять.