Новый патоблокатор способен останавливать инфекцию Salmonella на ранней стадии
Патогенные бактерии Salmonella вводят эффекторные белки в клетки желудочно-кишечного тракта, чтобы проникнуть и размножиться внутри них. Обычно бактерии попадают в организм с заражённой пищей и могут вызывать серьёзные воспаления ЖКТ и даже системные инфекции.
Международная исследовательская группа под руководством профессора Самуэля Вагнера из кластера передовых исследований Контроль микробов для борьбы с инфекциями (CMFI) Университета Тюбингена и Немецкого центра исследования инфекций (DZIF) обнаружила вещество, способное остановить процесс заражения на раннем этапе.
Синтетическое вещество C26 ингибирует введение эффекторных белков и может быть разработано в лекарство для борьбы с сальмонеллёзом у людей и животных. Открытие опубликовано в журнале Science Advances.
Альтернатива антибиотикам
Salmonella выработала множественные механизмы устойчивости к антибиотикам, подавляющим её рост или убивающим бактерии. В результате остро необходима альтернативная терапия. Такой альтернативой являются патоблокаторы. Обнаруженное вещество действует рано, до проникновения бактерий в ткани, специфически нацеливаясь и нарушая инфекционные механизмы патогена.
«Как лекарство, оно оказывает очень специфическое и целенаправленное действие против Salmonella. Согласно современным знаниям, вероятность того, что Salmonella приобретёт устойчивость к этим веществам от других бактерий, была бы намного ниже», — говорит Вагнер.
Нацеливание на центральный регулятор
При атаке на ткани ЖКТ Salmonella запускает системы секреции, которые зависят от нескольких (транскрипционных) регуляторов.
«Среди этих регуляторов один, названный HilD, играет центральную роль во входе Salmonella в клетку-хозяина. Нам удалось найти подходящую мишень в структуре HilD для идентификации новых кандидатов в лекарства», — говорит первый автор исследования д-р Абдельхаким Будриуа из кластера CMFI.
Для передачи сигналов к синтезу белка регуляторы должны высокоспецифично связываться с другими регуляторами и ДНК, запуская дальнейшие реакции. Оказалось, что у HilD есть «карман», пригодный для воздействия лекарствами — сложная трёхмерная структура.
Исследователь объясняет, что обнаруженные вещества точно вписываются в этот карман и, как следствие, нарушают функцию регулятора, останавливая процесс инфекции.
Открытие и перспективы C26
Команда провела скрининг больших библиотек соединений на предмет потенциальных кандидатов.
«Нам удалось идентифицировать C26 как перспективное вещество. Затем мы провели обширный анализ его механизма действия и точного сайта связывания на структуре HilD», — говорит Будриуа.
Последовали многочисленные тесты эффективности C26 в нарушении инфекции, например, доказав, что ингибитор мешает патогенности бактерий, скрывающихся внутри макрофагов — клеток иммунной системы хозяина.
«Согласно нашим результатам, C26 мог бы остановить процесс заражения Salmonella на ранней стадии, воздействуя на центральный регулятор HilD. Он, по-видимому, оказывает специфическое действие на патоген и не нарушает полезный микробиом человека», — говорит Будриуа. — «Теперь у нас есть подходящий прекурсор для дальнейшей разработки лекарств».
Путь к лечению сальмонеллёза патоблокаторами, такими как ингибиторы HilD, долог. Помимо применения у людей, эти методы лечения могут быть разработаны для ветеринарии, особенно для птицеводства. В отличие от антибиотиков, которые также повреждают полезные кишечные бактерии пациента, от специфических патоблокаторов не ожидается негативного воздействия на организм и его собственный микробиом.