Болезнь Паркинсона может быть вызвана дисфункцией микротрубочек, а не митохондриального комплекса I

Пациенты с болезнью Паркинсона (БП) страдают от специфической потери дофаминергических нейронов в области среднего мозга, контролирующей двигательные функции. Точный механизм этой избирательной нейродегенерации неясен, хотя многие данные указывают на дисфункциональный митохондриальный комплекс I как на одну из первопричин болезни. Однако новое исследование предполагает, что дефектная регуляция микротрубочек может быть ответственна по крайней мере за некоторые случаи БП. Исследование опубликовано в выпуске The Journal of Cell Biology от 7 марта.

Митохондрии впервые были вовлечены в БП, когда у потребителей наркотиков в Калифорнии развились симптомы, подобные паркинсонизму, из-за загрязнителя в их героине под названием MPTP. Это химическое вещество метаболизируется в мозге в MPP+, соединение, которое блокирует окислительное фосфорилирование, ингибируя митохондриальный комплекс I. Впоследствии было показано, что другие химические вещества, такие как ротенон, ингибируют комплекс I и вызывают БП на животных моделях, а у пациентов с БП обнаружили сниженный уровень активности комплекса I. Более того, несколько белков, связанных с генетическими формами БП, участвуют в поддержании нормальной функции митохондрий. Но в 2008 году Чжэнгуй Ся и коллеги из Вашингтонского университета в Сиэтле начали ставить под сомнение вину комплекса I.

«Мы не ставили целью доказать, что кто-то ошибается, — говорит Ся. — Мы просто хотели провести быстрый эксперимент, чтобы предоставить генетическое доказательство того, что ингибирование комплекса I вызывает гибель дофаминергических нейронов». Ся и коллеги исследовали мышей, лишенных важной субъединицы комплекса I под названием Ndufs4. К их удивлению, дофаминергические нейроны этих мышей были здоровы и оставались чувствительными к гибели, индуцированной MPP+ и ротеноном.

Это указывало на то, что ингибирования комплекса I недостаточно для апоптоза дофаминергических нейронов. Подтверждая это, команда обнаружила, что другой ингибитор комплекса I, пиерицидин A, не влияет на выживаемость дофаминергических клеток. «Итак, если не через ингибирование комплекса I, то каков механизм [гибели этих нейронов под действием ротенона и других препаратов]?» — говорит Ся.

Исследователи обратили внимание на другое свойство ротенона: этот препарат также деполимеризует микротрубочки. Культивируемые дофаминергические нейроны были защищены от гибели, вызванной ротеноном, если их совместно обрабатывали стабилизирующим микротрубочки препаратом таксолом. С другой стороны, деполимеризующий агент колхицин был так же смертелен для дофамин-продуцирующих нейронов, как и ротенон.

Но почему эти препараты, разрушающие микротрубочки, убивают только дофаминергические нейроны, а не другие типы нервных клеток? «Разборка микротрубочек нарушает высвобождение дофамина, поэтому дофамин накапливается в клетке», — объясняет Ся. Избыточный цитоплазматический дофамин может затем окисляться, производя активные формы кислорода (АФК), которые индуцируют гибель клетки. Таксол предотвращал повышение уровня дофамина и АФК под действием ротенона, а препараты, ингибирующие либо синтез дофамина, либо АФК, защищали нейроны от гибели, вызванной ротеноном.

У ротенона может быть и дополнительный грязный трюк. Исследователи полагают, что препарат также ингибирует VMAT2 — белок, транспортирующий дофамин в синаптические везикулы. Повышение экспрессии VMAT2 способствовало выживанию дофаминергических нейронов, предположительно, за счет удаления избытка дофамина из цитоплазмы, тем самым ограничивая окисление нейромедиатора.

Тем не менее, митохондриальный комплекс I — не совсем невинный наблюдатель. Дофаминергические нейроны, лишенные Ndufs4, на самом деле более чувствительны к ротенону, чем нейроны дикого типа. Потеря комплекса I вызывает накопление его субстрата, NADH, что, в свою очередь, повышает активность фермента, синтезирующего дофамин. «Базовый уровень дофамина выше в клетках нокаута, — объясняет Ся. — Сам по себе он недостаточно высок, чтобы вызвать проблему, но он синергирует с ингибированием ротеноном микротрубочек и VMAT2».

Таким образом, одновременное ингибирование митохондриальной и микротрубочковой функций различными факторами окружающей среды и генетическими факторами может способствовать развитию БП. Действительно, несколько белков, связанных с семейными формами БП, могут влиять на цитоскелет микротрубочек. Например, убиквитинлигаза E3 Parkin нацеливает на деградацию альфа- и бета-тубулин, а также дисфункциональные митохондрии. Ся говорит, что теперь хочет подтвердить выводы своей группы in vivo. Мыши с нокаутом Ndufs4 умирают в 7 недель, поэтому для проверки симптомов, подобных БП, у более старых животных потребуются модели условного нокаута.