Ортосомицины связываются с сайтом бактериальной рибосомы, не используемым другими антибиотиками

Исследователи из LMU показали, что ортосомицины связываются с сайтом на бактериальной рибосоме, который не используется никакими другими антибиотиками. Это открытие может привести к созданию средств, эффективных против существующих мультирезистентных бактериальных штаммов.

Растущая проблема — бактериальные патогены, устойчивые к нескольким классам антибиотиков, для которых нет безопасной и эффективной альтернативной терапии. Существует острая потребность в новых антибактериальных препаратах. Биохимические исследования показали, что соединения, известные как ортосомицины, могут стать основой для разработки антибиотиков с новым механизмом действия.

Исследователи под руководством доктора Даниэля Уилсона из Центра генов LMU в сотрудничестве с командами доктора Скотта Бланшарда из Корнеллского университета и доктора Юрия Поликанова из Университета Иллинойса в Чикаго охарактеризовали комплексы, образуемые двумя ортосомицинами с их мишенью, и получили новые данные об их механизме действия. Результаты, опубликованные в PNAS, закладывают основу для дальнейшей оптимизации этих агентов для борьбы с мультирезистентными бактериями.

Ортосомицины имеют необычную протяженную структуру и, как многие антибиотики, связываются с бактериальными рибосомами — органеллами, ответственными за синтез белка. Рибосомы бактерий и эукариот различаются, что позволяет антибиотикам избирательно ингибировать синтез бактериальных белков.

«С помощью высокоразрешающей крио-электронной микроскопии мы идентифицировали сайты связывания двух ортосомицинов, эвернимицина и авиламицина, на бактериальной рибосоме, — говорит Стефан Аренц, первый автор исследования. — Оба взаимодействуют с сайтом, который не распознается никаким другим классом антибиотиков».

Бактериальные рибосомы состоят из трех молекул рибосомной РНК (рРНК) и более 50 белков. Эвернимицин и авиламицин связываются в желобке между двумя короткими двуцепочечными участками одной из рРНК, взаимодействуя также с рибосомным белком L16.

«Мутации в этой области не могут привести к перекрестной устойчивости к другим антибиотикам, потому что этот сайт используется только ортосомицинами», — отмечает Аренц.

Дальнейший анализ влияния связывания на функцию рибосомы с помощью метода FRET позволил определить, как ортосомицины ингибируют фазу элонгации синтеза белка.

Рибосома транслирует последовательность матричной РНК (мРНК) в последовательность аминокислот белка, используя транспортные РНК (тРНК). Один конец тРНК связывается с рибосомой, а другой поворачивается в активный центр для присоединения новой аминокислоты.

«Сайт связывания эвернимицина/авиламицина частично перекрывает область, которая в норме вмещает шарнирный сегмент тРНК, — объясняет Аренц. — Предварительное связывание антибиотика предотвращает поворотное движение и останавливает рибосому».