Обходной путь ведёт к устойчивости к антибиотикам
Исследователи из Мюнхенского университета имени Людвига и Максимилиана (LMU) использовали криоэлектронную микроскопию, чтобы охарактеризовать структурные изменения в бактериальной рибосоме, необходимые для индукции устойчивости к антибиотику эритромицину.
Индукция устойчивости, зависящая от антибиотика
Большинство антибиотиков, включая эритромицин, связываются с рибосомами — клеточными органеллами, ответственными за синтез белка. В результате бактериальная клетка не может производить необходимые для роста и размножения белки. Устойчивость к эритромицину возникает путём метилирования определённого положения в так называемой рибосомной РНК, которая является неотъемлемой частью рибосомы. Более того, связывание антибиотика с рибосомой является необходимым условием для производства фермента ErmB, который осуществляет модификацию, присоединяя одну или две метильные (CH3-) группы к целевой позиции в рибосомной РНК. «Эти модификации ингибируют связывание эритромицина с рибосомой, делая антибиотик неэффективным», — говорит биохимик LMU Даниэль Уилсон.
Ключевая роль сигнального пептида ErmBL
Фермент ErmB, необходимый для устойчивости, производится только при необходимости, и короткий сигнальный пептид ErmBL играет ключевую роль в контроле его синтеза. Генетическая информация для обоих пептидов закодирована в одних и тех же молекулах матричной РНК (mRNA). Однако в присутствии антибиотика синтез ErmBL преждевременно останавливается до завершения пептида. Эта остановка (stalling) рибосомы позволяет mRNA изменить свою структуру, что обнажает сайт связывания рибосомы для нижележащей последовательности, кодирующей ErmB, позволяя его синтезировать и, таким образом, индуцируя устойчивость к эритромицину.
«До сих пор структурная основа преждевременной остановки синтеза ErmBL была совершенно неизвестна, — говорит Уилсон. — С помощью криоэлектронной микроскопии мы впервые визуализировали рибосомы, остановленные в результате взаимодействия сигнального пептида ErmBL, индуцирующего антибиотика и самой рибосомы».
Перенаправление сигнального пептида
К всеобщему удивлению, данные показали, что ErmBL не взаимодействует напрямую с антибиотиком. Вместо этого, в присутствии эритромицина, путь растущего пептида внутри туннеля рибосомы, по-видимому, перенаправляется. Это приводит к специфическим взаимодействиям с рибосомой, которые ингибируют её активный центр, вызывая преждевременную остановку.
«В конечном счёте, эти открытия должны облегчить разработку более эффективных макролидных антибиотиков, — говорит Уилсон. — Но сначала мы должны лучше понять, как эти механизмы работают на самой рибосоме». Для этого команда Уилсона планирует повысить разрешение своих криоэлектронных микрофотографий, а также изучить структуры других рибосом, остановленных другими агентами.